正常なヒト乳房組織内の上皮細胞上の酢酸メドロキシプロゲステロンの抗アンドロゲン作用は、ex vivoを培養した

目的：エストロゲン - プロゲスチン療法（EPT）を組み合わせた成分であるメドロキシプロゲステロン酢酸（MPA）は、EPTユーザーの乳がんリスクの増加と関連しています。MPAはアンドロゲン受容体（AR）に結合することができ、ARシグナル伝達は乳房組織の細胞増殖を阻害します。したがって、この研究の目的は、正常なヒト乳房組織のex vivo培養モデルでのARシグナル伝達を破壊するMPAの可能性を調査することでした。 方法：乳房外科手術を受けている女性の組織学的に正常な乳房組織は、存在下または天然のARリガンド5α-ジヒドロテストステロン（DHT）、MPA、またはAR拮抗薬のビカルタミドの存在下で培養されました。Ki67、ブロモデオキシウリジン、B細胞Cll/リンパ腫2（BCL2）、AR、エストロゲン受容体α、およびプロゲステロン受容体は、免疫組織化学により検出されました。 結果：DHTは、閉経後の女性の組織内でAR依存的に乳房上皮細胞の増殖を阻害し、MPAはこのアンドロゲン効果に有意に拮抗しました。これらのホルモン反応は、閉経前の女性の培養組織では一般に観察されませんでした。閉経後の女性の組織では、DHTはBCL2発現を誘導または抑制し、BCL2に対するMPAの抗アンドロゲン効果が可変でした。MPAは、AR安定化に対するDHTのプラスの効果に有意に反対しましたが、これらのホルモンはエストロゲン受容体αまたはプロゲステロン受容体レベルに有意な効果はありませんでした。 結論：閉経後の女性のサブセットでは、MPAは、ARタンパク質の増殖と不安定化に関連する乳房上皮細胞に抗アンドロゲン効果を発揮します。この活動は、MPAを含むEPTを服用している女性の乳がんのリスクの増加に機械的に貢献する可能性があります。

OBJECTIVE: Medroxyprogesterone acetate (MPA), a component of combined estrogen-progestin therapy (EPT), has been associated with increased breast cancer risk in EPT users. MPA can bind to the androgen receptor (AR), and AR signaling inhibits cell growth in breast tissues. Therefore, the aim of this study was to investigate the potential of MPA to disrupt AR signaling in an ex vivo culture model of normal human breast tissue. METHODS: Histologically normal breast tissues from women undergoing breast surgical operation were cultured in the presence or in the absence of the native AR ligand 5α-dihydrotestosterone (DHT), MPA, or the AR antagonist bicalutamide. Ki67, bromodeoxyuridine, B-cell CLL/lymphoma 2 (BCL2), AR, estrogen receptor α, and progesterone receptor were detected by immunohistochemistry. RESULTS: DHT inhibited the proliferation of breast epithelial cells in an AR-dependent manner within tissues from postmenopausal women, and MPA significantly antagonized this androgenic effect. These hormonal responses were not commonly observed in cultured tissues from premenopausal women. In tissues from postmenopausal women, DHT either induced or repressed BCL2 expression, and the antiandrogenic effect of MPA on BCL2 was variable. MPA significantly opposed the positive effect of DHT on AR stabilization, but these hormones had no significant effect on estrogen receptor α or progesterone receptor levels. CONCLUSIONS: In a subset of postmenopausal women, MPA exerts an antiandrogenic effect on breast epithelial cells that is associated with increased proliferation and destabilization of AR protein. This activity may contribute mechanistically to the increased risk of breast cancer in women taking MPA-containing EPT.