ラミニンβ2遺伝子ミスセンス変異は、足細胞に小胞体ストレスを生成します

ラミニンβ2遺伝子（LAMB2）の変異は、ピアソン症候群を引き起こし、眼および神経学的欠陥を伴う重度の先天性腎症候群を引き起こします。LAMB2は、糸球体基底膜（GBM）の重要な成分であるラミニン-521（α5β2γ1）三量体の成分です。C321R-LAMB2ミスセンス突然変異は、先天性腎症候群につながりますが、軽度の麻痺症状のみです。この突然変異を伴うタンパク尿の発達の根底にあるメカニズムは不明です。3つのトランスジェニックマウス系統を生成し、ラットC321R-LAMB2がGBMでマウスLAMB2を置き換えました。最初の出生後の月に、C321R-LAMB2の発現は、用量依存的にLAMB2（ - / - ）マウスが示す重度のタンパク尿を減衰させました。しかし、タンパク尿は最終的に増加し、腎不全につながりました。C321R変異は、タンパク質の誤った折り畳みに起因する可能性が高い、足細胞からの足細胞からGBMへのラミニン-521の欠陥を引き起こしました。さらに、ERストレスは重要なタンパク尿の発症に先行し、ER開始アポトーシスシグナルC/EBP相同タンパク質（CHOP）、ER膨満、およびポドサイト損傷の誘導によって現れました。C321R-LAMB2を化学シャペロンタウロデオキシコール酸（TUDCA）で発現する細胞の処理は、タンパク質の折り畳みや人身売買を促進することができ、変異体LAMB2の分泌を大幅に増加させました。まとめると、これらの結果は、C321R-LAMB2変異によって引き起こされるピアソン症候群の軽度のバリアントが、誤ったタンパク質の取り扱いを標的とする治療アプローチの恩恵を受ける可能性のあるプロトタイプのER貯蔵疾患である可能性があることを示唆しています。

Mutations in the laminin β2 gene (LAMB2) cause Pierson syndrome, a severe congenital nephrotic syndrome with ocular and neurologic defects. LAMB2 is a component of the laminin-521 (α5β2γ1) trimer, an important constituent of the glomerular basement membrane (GBM). The C321R-LAMB2 missense mutation leads to congenital nephrotic syndrome but only mild extrarenal symptoms; the mechanisms underlying the development of proteinuria with this mutation are unclear. We generated three transgenic mouse lines, in which rat C321R-LAMB2 replaced mouse LAMB2 in the GBM. During the first postnatal month, expression of C321R-LAMB2 attenuated the severe proteinuria exhibited by Lamb2(-/-) mice in a dose-dependent fashion; proteinuria eventually increased, however, leading to renal failure. The C321R mutation caused defective secretion of laminin-521 from podocytes to the GBM accompanied by podocyte endoplasmic reticulum (ER) stress, likely resulting from protein misfolding. Moreover, ER stress preceded the onset of significant proteinuria and was manifested by induction of the ER-initiated apoptotic signal C/EBP homologous protein (CHOP), ER distention, and podocyte injury. Treatment of cells expressing C321R-LAMB2 with the chemical chaperone taurodeoxycholic acid (TUDCA), which can facilitate protein folding and trafficking, greatly increased the secretion of the mutant LAMB2. Taken together, these results suggest that the mild variant of Pierson syndrome caused by the C321R-LAMB2 mutation may be a prototypical ER storage disease, which may benefit from treatment approaches that target the handling of misfolded proteins.