DCPS阻害剤RG3039はSMAマウスの運動機能を改善します

脊髄筋萎縮（SMA）は、生存運動ニューロン1（SMN1）遺伝子の変異、生存運動ニューロン2（SMN2）遺伝子の保持、および全長生存運動ニューロン（SMN）タンパク質の発現不足によって引き起こされます。キナゾリンはSMN2プロモーター活性を増加させ、リボ核酸スカベンジャー酵素DCPを阻害します。キナゾリン誘導体RG3039は、早期臨床試験に進出しました。SMA患者の有効性研究に備えて、重度のSMAマウスにおけるRG3039の効果を調査しました。ここでは、RG3039が中枢神経系組織に分布し、そこでDCPS酵素活性を堅牢に阻害したが、SMN発現を最小限に抑制するか、小さな核リボ核タンパク質のアセンブリを抑制したことを示します。それにもかかわらず、処理されたSMAマウスは、生存率、体重、運動機能の用量依存性の増加を示しました。これは、モーターニューロンソマルおよび神経筋接合部のシナプス神経支配と機能と筋肉サイズの増加に関連していました。RG3039は、SMNが運動ニューロンに対して遺伝的に回復した条件付きSMAマウスの生存を強化しました。この体系的に供給された薬物は、運動ニューロンを超えて伸びる治療上の利点がある可能性があるため、アンチセンスオリゴヌクレオチドや遺伝子治療などの中枢神経系に直接送達されるSMN回復療法に加えて作用する可能性があります。

Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by mutations of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene, retention of the survival motor neuron 2 (SMN2) gene and insufficient expression of full-length survival motor neuron (SMN) protein. Quinazolines increase SMN2 promoter activity and inhibit the ribonucleic acid scavenger enzyme DcpS. The quinazoline derivative RG3039 has advanced to early phase clinical trials. In preparation for efficacy studies in SMA patients, we investigated the effects of RG3039 in severe SMA mice. Here, we show that RG3039 distributed to central nervous system tissues where it robustly inhibited DcpS enzyme activity, but minimally activated SMN expression or the assembly of small nuclear ribonucleoproteins. Nonetheless, treated SMA mice showed a dose-dependent increase in survival, weight and motor function. This was associated with improved motor neuron somal and neuromuscular junction synaptic innervation and function and increased muscle size. RG3039 also enhanced survival of conditional SMA mice in which SMN had been genetically restored to motor neurons. As this systemically delivered drug may have therapeutic benefits that extend beyond motor neurons, it could act additively with SMN-restoring therapies delivered directly to the central nervous system such as antisense oligonucleotides or gene therapy.