AICARDI-Goutières症候群：RNase H2ノックアウトマウスの手がかり

リボヌクレアーゼH2（RNase H2）は、RNA/DNAハイブリッドを処理するRNase H酵素のファミリーに属します。プレーンRNA/DNAハイブリッドのRNA部分を切断することとは別に、RNase H2はDNAデュプレックスに埋め込まれた単一のリボヌクレオチドの除去に関与します。RNase H2の変異は、慢性炎症性障害Aicardi-Goutières症候群（AGS）を引き起こします。これは、自己免疫疾患の全身性ループスerythematosusと有意な表現型の重複を持っています。RNase H2ノックアウトマウスは胚性致死です。RNase H2を欠くマウス胚はDNA損傷を蓄積し、胃補助術で開始されるp53を介した成長停止を示します。分子レベルでは、ノックアウトマウスは、RNase H2が重要なDNA修復酵素を表していることを明らかにしています。その主な細胞機能は、ゲノムDNAから誤って不整合リボヌクレオチドの除去です。リボヌクレオチドは、RNase H2欠損細胞のゲノムDNA内に強く蓄積し、これらの細胞にDNA損傷が大幅に蓄積します。誤った組み込まれたリボヌクレオチドから生じるDNA病変は、はるかに頻繁に発生するタイプの自然発生DNA損傷を構成します。AGSを引き起こす変異は、3'-エキソヌクレアーゼTREX1、DNTPトリホスファターゼSAMHD1、およびRNA編集酵素ADAR1の遺伝子でも発見されており、AGS病理学の一般的な特徴としての核酸代謝経路の欠陥を定義しています。しかし、RNase H2ノックアウトマウスから収集された最近の証拠は、AGSの発達の根底にある分子メカニズムに関する追加の洞察を提供する可能性があり、自己免疫のトリガーとしてのDNA損傷の潜在的な役割が議論されています。

Ribonuclease H2 (RNase H2) belongs to the family of RNase H enzymes, which process RNA/DNA hybrids. Apart from cleaving the RNA moiety of a plain RNA/DNA hybrid, RNase H2 participates in the removal of single ribonucleotides embedded in a DNA duplex. Mutations in RNase H2 lead to the chronic inflammatory disorder Aicardi-Goutières syndrome (AGS), which has significant phenotypic overlaps with the autoimmune disease systemic lupus erythematosus. RNase H2 knock-out mice are embryonic lethal. Mouse embryos lacking RNase H2 accumulate DNA damage and exhibit a p53-mediated growth arrest commencing at gastrulation. On a molecular level, the knock-out mice reveal that RNase H2 represents an essential DNA repair enzyme, whose main cellular function is the removal of accidentally misincorporated ribonucleotides from genomic DNA. Ribonucleotides strongly accumulate within the genomic DNA of RNase H2-deficient cells, in turn resulting in a massive build-up of DNA damage in these cells. The DNA lesions that arise from misincorporated ribonucleotides constitute the by far most frequent type of naturally occurring DNA damage. AGS-causing mutations have also been found in the genes of the 3'-exonuclease TREX1, the dNTP triphosphatase SAMHD1, as well as the RNA-editing enzyme ADAR1, defining defects in nucleic acid metabolism pathways as a common hallmark of AGS pathology. However, recent evidence gathered from RNase H2 knock-out mice might provide additional insight into the molecular mechanisms underlying AGS development and a potential role of DNA damage as a trigger of autoimmunity is discussed.