テロメラーゼ欠損ゼブラフィッシュの未熟な老化

テロメア生物学の研究は、老化と癌の理解に不可欠です。ヒトのテロメア生物学の分野でのより大きな知識を追求するために、マウスはモデルとして広く使用されています。ただし、マウス細胞とヒト細胞には根本的な違いがあります。したがって、追加のモデルが必要です。これに照らして、テロメラーゼ欠損ゼブラフィッシュ（ダニオレリオ）をヒトテロメラーゼ駆動型疾患の2番目の脊椎動物モデルとして特徴付けました。テロメラーゼ欠損ゼブラフィッシュは、ヒトで発生するがマウスでは発生しないように、おそらく魚と人間のテロメアの長さを反映しているように、第一世代でP53依存性の早期老化と寿命の減少を示すことがわかりました。これらの老化症状の中で、脊髄湾曲、肝臓と網膜の変性、および不妊症が最も顕著でした。第二世代の胚は初期の発達段階で死亡したが、テロメラーゼ活性の回復はテロメアの長さと生存を救い、テロメラーゼの投与量が重要であることを示している。重要なことに、このモデルは、Dyskeratosis cibenita（DC）のヒトで観察される疾患の予想も再現しています。したがって、テロメラーゼのハプロインスクトリンは、長寿の予想現象につながります。これは、テロメアの短縮、特に短いテロメアの割合に関連しています。さらに、p53はテロメア消耗によって誘発され、成長停止とアポトーシスにつながりました。重要なことに、p53の遺伝的阻害はテロメア損失の悪影響を救い出し、テロメア短縮によって誘発される分子メカニズムが魚から哺乳類に保存されていることを示しています。テロメアの長さと長寿の部分的な救助は、テロメラーゼ活性の回復と、ハイスループット化学スクリーニングのためのゼブラフィッシュの実現可能性とともに、DCの個人でテロメラーゼを再活性化できる新薬の発見にこのモデルの有用性を示しています。。

The study of telomere biology is crucial to the understanding of aging and cancer. In the pursuit of greater knowledge in the field of human telomere biology, the mouse has been used extensively as a model. However, there are fundamental differences between mouse and human cells. Therefore, additional models are required. In light of this, we have characterized telomerase-deficient zebrafish (Danio rerio) as the second vertebrate model for human telomerase-driven diseases. We found that telomerase-deficient zebrafish show p53-dependent premature aging and reduced lifespan in the first generation, as occurs in humans but not in mice, probably reflecting the similar telomere length in fish and humans. Among these aging symptoms, spinal curvature, liver and retina degeneration, and infertility were the most remarkable. Although the second-generation embryos died in early developmental stages, restoration of telomerase activity rescued telomere length and survival, indicating that telomerase dosage is crucial. Importantly, this model also reproduces the disease anticipation observed in humans with dyskeratosis congenita (DC). Thus, telomerase haploinsufficiency leads to anticipation phenomenon in longevity, which is related to telomere shortening and, specifically, with the proportion of short telomeres. Furthermore, p53 was induced by telomere attrition, leading to growth arrest and apoptosis. Importantly, genetic inhibition of p53 rescued the adverse effects of telomere loss, indicating that the molecular mechanisms induced by telomere shortening are conserved from fish to mammals. The partial rescue of telomere length and longevity by restoration of telomerase activity, together with the feasibility of the zebrafish for high-throughput chemical screening, both point to the usefulness of this model for the discovery of new drugs able to reactivate telomerase in individuals with DC.