機能性抗体薬物類似物（ADC）の設計におけるMDR1-P-グリコタンパク質（MDR1-PGP）の生物学：ジェムツズマブオゾガミシンの経験

背景：がんの治療は、患者に耐えられない毒性を引き起こすことなく、腫瘍細胞を健康な細胞から差別化して疾患を改善するのが難しいため、恐ろしい課題のままです。さらに、MDR1-PGP媒介マルチラグ耐性（MDR）の出現は、化学療法治療の治療的可能性を阻害する生物学的現象です。腫瘍における治療分子の選択性を改善する1つの方法は、腫瘍部位でそれらを標的とし、それにより正常な組織を節約することです。 目的：この概要では、AML細胞で発現するCD33細胞表面抗ゲンを標的とする強力な細胞毒性薬物カリヒアミシンガンマ（ゲムツズマブオゾガミキン）にリンクされたヒト化MAB HP67.6の安全性と有効性に影響を与える生物学的要因について説明します。さらに、AML細胞のMDR状態の正確な評価に密接に関連するジェムツズマブオゾガミシン免疫療法におけるその機能的役割を理解するためのプラットフォームとしてのMDR1-PGP生物学の重要な側面を強調しています。 議論：いくつかの要因が免疫凝固剤の有効性と安全性に影響を与える可能性があります。これらには、特異性、不均一な標的抗原発現、伝達された抗体の複雑な薬物動態プロファイルなど、化学および抗体治療の一般的な問題が含まれます。さらに、治療的細胞毒性化合物は標的細胞の固有または後天性耐性の影響を受ける可能性があるため、供給された薬物は治療上の利点を提供するのに十分ではないかもしれません。これらおよびその他の潜在的な問題、およびそれらを克服する可能性のある方法は、このレビューで、クラス抗体薬剤（ADC）gentuzumabオゾガミシンの最初の安全性と有効性に関与する生物学的因子を調べることにより議論されます。このセットバックにもかかわらず、安全性の懸念のために最近市場から撤退したジェンツマブオゾガミシンから学んだ広範な記録データと学んだ教訓は、臨床試験で現在調査されている次の世代の臨床的に有望な新しいADCの道を開くのに役立ちました。ブレントゥキシマブヴェドチン、およびトラスツズマブエムタンシン（T-DM1）は、最近、食品医薬品局（FDA）によって米国の商業分布を承認されました。

BACKGROUND: The treatment of cancer remains a formidable challenge owing to the difficulties in differentiating tumor cells from healthy cells to ameliorate the disease without causing intolerable toxicity to patients. In addition, the emergence of MDR1-Pgp mediated multi-drug resistance (MDR) it is a biological phenomenon that inhibits the curative potential of chemotherapeutic treatments. One way to improve the selectivity of therapeutic molecules in tumors would be to target them on the tumor site, thereby sparing normal tissues. AIMS: In this overview, we will discuss the biological factors influencing the safety and efficacy of the humanized mAb hP67.6 linked to the potent cytotoxic drug calicheamicingamma1 (gemtuzumab ozogamicin) that target CD33 cell surface antigen expressed on AML cells. In addition, we highlight key aspects of MDR1-Pgp biology as a platform to understand its functional role in gemtuzumab ozogamicin immunotherapy which is tightly linked to an accurate assessment of the MDR status of AML cells. DISCUSSION: Several factors may affect the efficacy and safety of immunoconjugates. These include the common issues of chemical and antibody therapeutics such as specificity, heterogeneous target antigen expression and the complex pharmacokinetics profile of conveyed antibody. Further, the delivered drug may not be sufficient for providing therapeutic benefit, since the curative cytotoxic compound may be affected by intrinsic or acquired resistance of target cells. These and other potential problems, as well as the possible ways to overcome them will be discussed in this review by examining the biological factors involved in safety and efficacy of the first in class antibody drug conjugate (ADC) gentuzumab ozogamicin. Despite this set-back, the extensive recorded data and the lessons learned from gentuzumab ozogamicin recently withdrawn from the market for safety concerns helped to pave the way for next generations of clinically promising new ADCs which are currently investigated in clinical trials and two of them, Brentuximab vedotin, and Trastuzumab emtansine (T-DM1) have been recently approved for commercial distribution in US by Food and Drug Administration (FDA).