Decynium-22は、マウスにおけるSSRI誘発抗うつ薬様効果を高める：うつ病を治療するための新規標的を明らかにする

気分障害は、多くの患者が現在利用可能な薬によって効果的に治療されていないという事実によって悪化した世界中で多くの苦痛を引き起こし、生産性を失いました。最も一般的に処方された抗うつ薬は、選択的セロトニン（5-HT）再取り込み阻害剤（SSRI）です。これは、高親和性5-HTトランスポーター（SERT）をブロックすることで作用します。SSRISによって生成される細胞外5-HTの増加は、治療効果に必要な下流イベントを開始するために重要であると考えられています。それらの限られた治療効果の潜在的な説明は、脳の5-HTの低親和性、大容量のトランスポーターの最近特徴付けられた存在です[すなわち、有機陽イオン輸送体（OCT）および血漿膜モノアミン輸送体]は、これにより制限される可能性があります。細胞外5-HTを増加させるSSRI。Decynium-22（D-22）はこれらのトランスポーターのブロッカーであり、この化合物を使用して、SERT発現を減少または還元または縮小または削減しないように遺伝子組み換えされたマウスの5-HT取り込みにおけるOCTの重要な役割を明らかにしました（Baganz et al。、2008）。これにより、D-22感受性トランスポーターの薬理学的不活性化がSSRIの神経化学的および行動効果を高める可能性が高まりました。ここでは、野生型マウスでは、D-22がSSRIフルボキサミンの効果を高め、5-HTクリアランスを阻害し、抗うつ薬様活性を生成することを示しています。D-22のこの抗うつ薬様活性は、OCT3 KOマウスで減衰しましたが、海馬のCA3領域で5-HTクリアランスを阻害するD-22の効果は持続しました。私たちの発見は、治療の可能性が改善された新しい抗うつ薬の新しい標的として、OCT3および他のD-22感受性輸送体を指摘しています。

Mood disorders cause much suffering and lost productivity worldwide, compounded by the fact that many patients are not effectively treated by currently available medications. The most commonly prescribed antidepressant drugs are the selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs), which act by blocking the high-affinity 5-HT transporter (SERT). The increase in extracellular 5-HT produced by SSRIs is thought to be critical to initiate downstream events needed for therapeutic effects. A potential explanation for their limited therapeutic efficacy is the recently characterized presence of low-affinity, high-capacity transporters for 5-HT in brain [i.e., organic cation transporters (OCTs) and plasma membrane monoamine transporter], which may limit the ability of SSRIs to increase extracellular 5-HT. Decynium-22 (D-22) is a blocker of these transporters, and using this compound we uncovered a significant role for OCTs in 5-HT uptake in mice genetically modified to have reduced or no SERT expression (Baganz et al., 2008). This raised the possibility that pharmacological inactivation of D-22-sensitive transporters might enhance the neurochemical and behavioral effects of SSRIs. Here we show that in wild-type mice D-22 enhances the effects of the SSRI fluvoxamine to inhibit 5-HT clearance and to produce antidepressant-like activity. This antidepressant-like activity of D-22 was attenuated in OCT3 KO mice, whereas the effect of D-22 to inhibit 5-HT clearance in the CA3 region of hippocampus persisted. Our findings point to OCT3, as well as other D-22-sensitive transporters, as novel targets for new antidepressant drugs with improved therapeutic potential.