MM/PBSAおよびMM/GBSAメソッドのパフォーマンスの評価3フォースフィールドとリガンド電荷モデルの影響

ここでは、リガンドの力場と部分電荷モデルが、分子力学/ポアソン - ボルツマン表面積（MM/PBSA）および分子力学/一般化生まれの生まれの表面領域によって予測される結合遊離エネルギーのランキングパフォーマンスにどのように影響するかを体系的に調査しました。mm/gbsa）アプローチ。5つの異なるタンパク質受容体を標的とした合計46個の小分子が、次の問題をテストするために使用されました。（1）MM// MM/のパフォーマンスに対する5つのアンバー力場（FF99SB、FF99SB-IDLN、FF03、およびFF12SB）の影響GBSA、（2）異なる力場を持つMM/GBSAの性能に対する分子動力学（MD）シミュレーションの時間尺度の影響（3）MM/PBSAの性能に対する5つのアンバー力場の影響4）MM/PBSAまたはMM/GBSAの性能に対する小分子に対する4つの異なる電荷モデル（RESP、ESP、AM1-BCC、およびGasteiger）の影響。シミュレーション結果に基づいて、次の重要な結論を取得できます。（1）短時間のMDシミュレーション（1 ns以下）の場合、FF03力場はMM/GBSAとMM/PBSAの両方で最良の予測を提供します。（2）中間スケールのMDシミュレーション（2〜4 ns）の場合、FF99力場に基づくMM/GBSAが最良の予測をもたらし、FF99SBフォースフィールドに基づくMM/PBSAが最適です。ただし、たとえば5 ns以上など、長いMDシミュレーションは、まったく必要ではない場合があります。（3）ほとんどの場合、TANのパラメーターを持つMM/PBSAは、MM/GBSA（GB（OBC1））よりも優れたランキング機能を示しています。（4）応答料金は、MM/PBSAとMM/GBSAの両方で最高のパフォーマンスを示し、AM1-BCCおよびESP料金もかなり満足のいく予測を与えることができます。私たちの結果は、MM/GBSAおよびMM/PBSAアプローチの実用的なアプリケーションのための有用なガイダンスを提供します。

Here, we systematically investigated how the force fields and the partial charge models for ligands affect the ranking performance of the binding free energies predicted by the Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area (MM/PBSA) and Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area (MM/GBSA) approaches. A total of 46 small molecules targeted to five different protein receptors were employed to test the following issues: (1) the impact of five AMBER force fields (ff99, ff99SB, ff99SB-ILDN, ff03, and ff12SB) on the performance of MM/GBSA, (2) the influence of the time scale of molecular dynamics (MD) simulations on the performance of MM/GBSA with different force fields, (3) the impact of five AMBER force fields on the performance of MM/PBSA, and (4) the impact of four different charge models (RESP, ESP, AM1-BCC, and Gasteiger) for small molecules on the performance of MM/PBSA or MM/GBSA. Based on our simulation results, the following important conclusions can be obtained: (1) for short time-scale MD simulations (1 ns or less), the ff03 force field gives the best predictions by both MM/GBSA and MM/PBSA; (2) for middle time-scale MD simulations (2-4 ns), MM/GBSA based on the ff99 force field yields the best predictions, while MM/PBSA based on the ff99SB force field does the best; however, longer MD simulations, for example, 5 ns or more, may not be quite necessary; (3) for most cases, MM/PBSA with the Tan's parameters shows better ranking capability than MM/GBSA (GB(OBC1)); (4) the RESP charges show the best performance for both MM/PBSA and MM/GBSA, and the AM1-BCC and ESP charges can also give fairly satisfactory predictions. Our results provide useful guidance for the practical applications of the MM/GBSA and MM/PBSA approaches.