ポリイソプレニル化ベンゾフェノンであるガルシノールは、成長の抑制と頭頸部癌の生存につながる複数の炎症性シグナル伝達カスケードを調節します

STAT3やNF-κBなどの炎症誘発性転写因子の構成的活性化は、頭頸部の扁平上皮癌（HNSCC）の増殖と生存において極めて重要な役割を果たします。したがって、規制緩和されたSTAT3およびNF-κBの活性化を調節できる薬剤は、HNSCCの予防と治療の両方に大きな可能性を秘めています。本報告書では、細胞株と異種移植マウスモデルを使用したHNSCC進行に関与するさまざまな炎症性メディエーターに対するガルシニアインディカの活性成分であるガルシノールの潜在的な効果を調査しました。Garcinolは、HNSCC細胞の上流キナーゼ（C-SRC、JAK1、およびJAK2）の抑制と相関する時間的および用量依存的に、HNSCC細胞の構成的に活性化されたSTAT3を阻害することがわかりました。また、反応性酸素種の生成がガルシノールのSTAT3阻害効果に関与していることに気付きました。さらに、ガルシノールは、HNSCC細胞におけるTGF-β活性化キナーゼ1（TAK1）およびIκBキナーゼ（IKK）活性化の阻害剤の抑制によって媒介される、構成的NF-κB活性化に阻害効果を示しました。ガルシノールはまた、HNSCC細胞における細胞生存率とアポトーシスの誘導をもたらした増殖、生存、および血管新生に関与するさまざまな遺伝子産物の発現をダウンレギュレートしました。腹腔内投与されると、ガルシノールは、雄のアチョ酸Nu/NuマウスのヒトHNSCC異種移植腫瘍の成長を阻害しました。全体として、我々の結果は、ガルシノールが複数の炎症性カスケードの抑制を通じてHNSCC細胞とマウスモデルにおける抗腫瘍効果を媒介することを初めて示唆しています。

Constitutive activation of proinflammatory transcription factors such as STAT3 and NF-κB plays a pivotal role in the proliferation and survival of squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). Thus, the agents that can modulate deregulated STAT3 and NF-κB activation have a great potential both for the prevention and treatment of HNSCC. In the present report, we investigated the potential effects of garcinol, an active component of Garcinia indica on various inflammatory mediators involved in HNSCC progression using cell lines and xenograft mouse model. We found that garcinol inhibited constitutively activated STAT3 in HNSCC cells in a time- and dose-dependent manner, which correlated with the suppression of the upstream kinases (c-Src, JAK1, and JAK2) in HNSCC cells. Also, we noticed that the generation of reactive oxygen species is involved in STAT3 inhibitory effect of garcinol. Furthermore, garcinol exhibited an inhibitory effect on the constitutive NF-κB activation, mediated through the suppression of TGF-β-activated kinase 1 (TAK1) and inhibitor of IκB kinase (IKK) activation in HNSCC cells. Garcinol also downregulated the expression of various gene products involved in proliferation, survival, and angiogenesis that led to the reduction of cell viability and induction of apoptosis in HNSCC cells. When administered intraperitoneally, garcinol inhibited the growth of human HNSCC xenograft tumors in male athymic nu/nu mice. Overall, our results suggest for the first time that garcinol mediates its antitumor effects in HNSCC cells and mouse model through the suppression of multiple proinflammatory cascades.