MEKシグナル伝達の薬理学的阻害は、犬の血管肉腫の成長を防ぐことを防ぎます

血管肉腫は、治療の選択肢が限られており、5年の生存率が低い内皮起源のまれな新生物です。ヒト血管肉腫のモデルとして、犬の血管肉腫（HSA）に由来する原発性細胞と腫瘍グラフトを研究しました。これは、同様の症状と組織学の内皮悪性腫瘍でもあります。HSAから分離された原発性細胞は、構成的細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）活性化を示しました。マイトジェン活性化タンパク質/細胞外シグナル調節キナーゼ（MEK）阻害剤CI-1040は、in vitroでの内臓、皮膚、および心臓HSAに由来する初代細胞のERK活性化と生存率を低下させました。HSA由来の原発性細胞は、B-RAFおよび多感素チロシンキナーゼの阻害剤であるソラフェニブにも敏感でした。生体内では、CI-1040またはPD0325901は、皮膚細胞由来の異種移植片および心由来腫瘍グラフトの成長を減少させました。ソラフェニブは、心臓の腫瘍グラフトはより敏感でしたが、両方のin vivoモデルで腫瘍サイズを減少させました。ヒト血管肉腫では、腫瘍の50％がリン酸化ERK1/2のために正に染色され、いくつかのMEK応答性転写因子の発現が上方制御されていることに注目しました。私たちのデータは、MEKシグナル伝達がin vitroおよびin vivoでのHSAの成長に不可欠であり、同じ経路がヒト血管肉腫で活性化されているという証拠を提供したことを示しました。これは、MEK阻害剤が犬のHSAまたはヒト血管肉腫の治療のための効果的な治療戦略の一部を形成する可能性があることを示しており、ヒト疾患のモデルとしての自発的な犬がんの使用を強調しています。

Angiosarcoma is a rare neoplasm of endothelial origin that has limited treatment options and poor five-year survival. As a model for human angiosarcoma, we studied primary cells and tumorgrafts derived from canine hemangiosarcoma (HSA), which is also an endothelial malignancy with similar presentation and histology. Primary cells isolated from HSA showed constitutive extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation. The mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase (MEK) inhibitor CI-1040 reduced ERK activation and the viability of primary cells derived from visceral, cutaneous, and cardiac HSA in vitro. HSA-derived primary cells were also sensitive to sorafenib, an inhibitor of B-Raf and multireceptor tyrosine kinases. In vivo, CI-1040 or PD0325901 decreased the growth of cutaneous cell-derived xenografts and cardiac-derived tumorgrafts. Sorafenib decreased tumor size in both in vivo models, although cardiac tumorgrafts were more sensitive. In human angiosarcoma, we noted that 50% of tumors stained positively for phosphorylated ERK1/2 and that the expression of several MEK-responsive transcription factors was upregulated. Our data showed that MEK signaling is essential for the growth of HSA in vitro and in vivo and provided evidence that the same pathways are activated in human angiosarcoma. This indicates that MEK inhibitors may form part of an effective therapeutic strategy for the treatment of canine HSA or human angiosarcoma, and it highlights the use of spontaneous canine cancers as a model of human disease.