乳がんにおけるHER2 in situハイブリダイゼーション：ポリソミー17および遺伝的不均一性の臨床的意味

トラスツズマブ含有療法は、HER2+乳がん患者の標準的なケアです。HER2の状態は、HER2遺伝子増幅を評価するためにin situハイブリダイゼーションを使用して日常的に割り当てられますが、染色体17ポリソミーまたは腫瘍内遺伝性の不均一性を伴う腫瘍では、in situハイブリダイゼーション結果の解釈が困難になる可能性があります。見かけの染色体17染色体列挙プローブ17（CEP17）シグナル数の増加によって定義された見かけの染色体17ポリソミーは、乳がんの一般的な遺伝的異常であり、HER2コピー数を増加させる代替メカニズムを表しています。いくつかの研究では、CEP17カウントの上昇（「多筋状」）と有害な臨床病理学的特徴とHER2の過剰発現をリンクしていますが、文献には多くの矛盾があります。CEP17（「ポリソミー」）カウントの上昇が、正常なHER2：CEP17比の腫瘍のトラスツズマブ応答を説明する可能性があるという証拠があります。それにもかかわらず、最近の研究では、見かけの「ポリソミー」（CEP17の増加）が通常、真の多筋状ではなく、局所的患者の増加症に関連していることが確立されています。HER2ステータスの割り当ては、同じ腫瘍内で異なるHER2増幅特性を持つ複数の細胞サブクローンが共存する複雑な場合もあります。このような遺伝的不均一性は、他の定義が提案されていますが、アメリカの病理学者大学のガイドラインに従って評価された場合、乳癌の最大40％に影響を及ぼします。最近のデータは、不均一性を好ましくない臨床病理学的変数および予後不良と関連付けています。HER2増幅されたサブクローンを抱える遺伝的に不均一な腫瘍は、トラスツズマブから利益を得る可能性がありますが、これは臨床研究ではまだ評価されていません。このレビューでは、臨床診療におけるHER2ステータスを割り当てるための見かけの多筋症17と遺伝的不均一性の意味について説明します。推奨事項の中で、HER2：CEP17比ではなく平均HER2コピー数の使用をサポートし、HER2陽性を定義して、CentromereのcoamplificationがHER2増幅を覆い隠す可能性があります。また、特に不均一性の証拠がある場合、正確なHER2ステータスの決定をサポートするために、その場でのハイブリダイゼーションスコアリング方法論を調和させる必要性を強調しています。

Trastuzumab-containing therapy is a standard of care for patients with HER2+ breast cancer. HER2 status is routinely assigned using in situ hybridization to assess HER2 gene amplification, but interpretation of in situ hybridization results may be challenging in tumors with chromosome 17 polysomy or intratumoral genetic heterogeneity. Apparent chromosome 17 polysomy, defined by increased chromosome enumeration probe 17 (CEP17) signal number, is a common genetic aberration in breast cancer and represents an alternative mechanism for increasing HER2 copy number. Some studies have linked elevated CEP17 count ('polysomy') with adverse clinicopathologic features and HER2 overexpression, although there are numerous discrepancies in the literature. There is evidence that elevated CEP17 ('polysomy') count might account for trastuzumab response in tumors with normal HER2:CEP17 ratios. Nonetheless, recent studies establish that apparent 'polysomy' (CEP17 increase) is usually related to focal pericentromeric gains rather than true polysomy. Assigning HER2 status may also be complex where multiple cell subclones with distinct HER2 amplification characteristics coexist within the same tumor. Such genetic heterogeneity affects up to 40% of breast cancers when assessed according to a College of American Pathologists guideline, although other definitions have been proposed. Recent data have associated heterogeneity with unfavorable clinicopathologic variables and poor prognosis. Genetically heterogeneous tumors harboring HER2-amplified subclones have the potential to benefit from trastuzumab, but this has yet to be evaluated in clinical studies. In this review, we discuss the implications of apparent polysomy 17 and genetic heterogeneity for assigning HER2 status in clinical practice. Among our recommendations, we support the use of mean HER2 copy number rather than HER2:CEP17 ratio to define HER2 positivity in cases where coamplification of the centromere might mask HER2 amplification. We also highlight a need to harmonize in situ hybridization scoring methodology to support accurate HER2 status determination, particularly where there is evidence of heterogeneity.