末梢に制限された脂肪酸アミド加水酵素阻害剤としてのO-ビフェニル-3-イルカルバメートの合成と構造活性の関係研究

末梢に制限された脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）阻害剤URB937（3、シクロヘキシルカルバム酸3'-カルバモイル-6-ヒドロキシビフェニル-3-イルエステル）は、ABCG2排出輸送機によって脳と脊髄から押し出されます。中枢神経系（CNS）に入ることができないにもかかわらず、3はマウスとラットに重度の抗侵害受容効果を発揮します。これは、末梢組織におけるFAAHの阻害と、感覚神経の終わりに局在するCB1カンナビノイド受容体でのアナンダミドシグナル伝達の結果として生じるものです。本研究では、化合物3のビフェニル領域の構造活性関係（SAR）を調べ、遠位および近位フェニル環のカルバモイルおよびヒドロキシル基に焦点を当てました。我々のSAR研究では、末梢制限されたFAAH阻害剤の新しいシリーズを生成し、同定された化合物35（シクロヘキシルカルバム酸3'-カルバモイル-5-ヒドロキシビフェニル-3-イルエステル）を最も強力な脳象徴として、これまでに開示された阻害薬を阻害しました。

The peripherally restricted fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor URB937 (3, cyclohexylcarbamic acid 3'-carbamoyl-6-hydroxybiphenyl-3-yl ester) is extruded from the brain and spinal cord by the Abcg2 efflux transporter. Despite its inability to enter the central nervous system (CNS), 3 exerts profound antinociceptive effects in mice and rats, which result from the inhibition of FAAH in peripheral tissues and the consequent enhancement of anandamide signaling at CB1 cannabinoid receptors localized on sensory nerve endings. In the present study, we examined the structure-activity relationships (SAR) for the biphenyl region of compound 3, focusing on the carbamoyl and hydroxyl groups in the distal and proximal phenyl rings. Our SAR studies generated a new series of peripherally restricted FAAH inhibitors and identified compound 35 (cyclohexylcarbamic acid 3'-carbamoyl-5-hydroxybiphenyl-3-yl ester) as the most potent brain-impermeant FAAH inhibitor disclosed to date.