Notchの阻害は、MTORC1の安定性を低下させることにより、肝臓の脂質蓄積からAkt活性化を解消する

肝脂質含有量の増加は、インスリン抵抗性の初期の相関関係であり、ラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的の栄養誘発性活性化によって引き起こされる可能性があります。MTORのこの活性化は、基底Akt活性を増加させ、自己perpetuating脂肪生成サイクルにつながります。発達ノッチ経路には、成体マウス肝臓に代謝機能があることが以前に示されています。ノッチの急性または慢性阻害は、肝臓のグルコース産生を減衰させ、AKT活性を増加させるため、肝脂質含有量を増加させると予測される場合があります。ここでは、ノッチシグナル伝達の構成的肝臓特異的アブレーション、またはデコイNOTCH1受容体によるその急性阻害が、MTOR複合体1（MTORC1）活性をブロックすることにより肝系症状を防ぐことを示します。逆に、機能のノッチゲインは、ラパマイシンで治療することにより可逆的であるMTORC1の構成的活性化を介して脂肪肝臓を引き起こします。NOTCHシグナル伝達によりMTORC1複合体の安定性が増加し、MTORC1機能とステロール調節要素結合転写因子1C（SREBP1C）媒介脂質生成を強化することが示されています。これらのデータは、肝臓のAkt活性化が肝系症候性から分離される可能性のある代謝シグナル伝達の治療的に実行可能な分岐点としてNotchを特定します。

Increased hepatic lipid content is an early correlate of insulin resistance and can be caused by nutrient-induced activation of mammalian target of rapamycin (mTor). This activation of mTor increases basal Akt activity, leading to a self-perpetuating lipogenic cycle. We have previously shown that the developmental Notch pathway has metabolic functions in adult mouse liver. Acute or chronic inhibition of Notch dampens hepatic glucose production and increases Akt activity and may therefore be predicted to increase hepatic lipid content. Here we now show that constitutive liver-specific ablation of Notch signaling, or its acute inhibition with a decoy Notch1 receptor, prevents hepatosteatosis by blocking mTor complex 1 (mTorc1) activity. Conversely, Notch gain of function causes fatty liver through constitutive activation of mTorc1, an effect that is reversible by treatment with rapamycin. We demonstrate that Notch signaling increases mTorc1 complex stability, augmenting mTorc1 function and sterol regulatory element binding transcription factor 1c (Srebp1c)-mediated lipogenesis. These data identify Notch as a therapeutically actionable branch point of metabolic signaling at which Akt activation in the liver can be uncoupled from hepatosteatosis.