M2 Kupffer細胞はM1 Kupffer細胞アポトーシスを促進します：アルコール性および非アルコール性脂肪肝疾患に対する保護メカニズム

無効：アルコール性および非アルコール性脂肪肝疾患（ALDおよびNAFLD）は、西洋諸国の肝関連死亡率の主要な原因です。古典的（M1）Kupffer細胞（KC）偏光がアルコール誘発性肝障害を減らすことを制限することが示されました。ここでは、代わりに活性化されたM2 KCがALDおよびNAFLDを保護する可能性があるかどうかを調査しました。進行中のアルコール酒飲みと病的な肥満患者は、肝障害と脂肪症を最小限に抑え、より重度の肝臓病変を有する患者と比較して、M2遺伝子の肝発現が高くなりました。肝臓病変が限られている人は、肝細胞のアポトーシスが無視できるが、重大なマクロファージアポトーシスを示した。ALDまたはNAFLDのマウスモデルでの実験により、さらに、BALB/Cまたはレスベラトロール処理マウスをアルコールまたは高脂肪食を与えたM2 KC偏光、M1 KCアポトーシス、およびC57BL6のコントロールと比較して、肝細胞脂肪症およびアポトーシスに対する耐性が示されたことがさらに示されました。/jマウス。分離されたKC、腹膜、およびRAW264.7マクロファージにおけるin vitro実験により、M1マクロファージアポトーシスは、インターロイキン（IL）4、リベラトロール、またはアディポネクチンのいずれかによってM2表現型に分極したマクロファージの条件培地によって促進されたことが示されました。機械的には、M2細胞から放出されたIL10はM1死を促進し、抗IL10抗体はM2条件付き培地の術前効果を鈍化させました。M2 KCSによって分泌されたIL10は、高誘導性一酸化窒素シンターゼを発現するM1 KCSでのアルギナーゼの活性化を含むメカニズムにより、選択的M1死を促進しました。アルコール暴露マウスでは、IL10の中和M1アポトーシス。 結論：これらのデータは、M1/M2のバランスをM1/M2バランスをM1/M2のバランスをM1に依存する新しいメカニズムを明らかにしています。彼らは、M2誘発M1 KCアポトーシスを促進することで、アルコールおよび高脂肪誘発性の炎症および肝細胞損傷を制限する関連戦略が証明される可能性があることを示唆しています。

UNLABELLED: Alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease (ALD and NAFLD) are the predominant causes of liver-related mortality in Western countries. We have shown that limiting classical (M1) Kupffer cell (KC) polarization reduces alcohol-induced liver injury. Herein, we investigated whether favoring alternatively activated M2 KCs may protect against ALD and NAFLD. Ongoing alcohol drinkers and morbidly obese patients, with minimal hepatic injury and steatosis, displayed higher hepatic expression of M2 genes, as compared to patients with more severe liver lesions; individuals with limited liver lesions showed negligible hepatocyte apoptosis but significant macrophage apoptosis. Experiments in mouse models of ALD or NAFLD further showed that BALB/c or resveratrol-treated mice fed alcohol or a high-fat diet displayed preponderant M2 KC polarization, M1 KC apoptosis, and resistance to hepatocyte steatosis and apoptosis, as compared to control C57BL6/J mice. In vitro experiments in isolated KC, peritoneal, and Raw264.7 macrophages demonstrated that M1 macrophage apoptosis was promoted by conditioned medium from macrophages polarized into an M2 phenotype by either interleukin (IL)4, resveratrol, or adiponectin. Mechanistically, IL10 released from M2 cells promoted M1 death, and anti-IL10 antibodies blunted the proapoptic effects of M2-conditioned media. IL10 secreted by M2 KCs promoted selective M1 death by a mechanism involving activation of arginase in high inducible nitric oxide synthase-expressing M1 KCs. In alcohol-exposed mice, neutralization of IL10 impaired M1 apoptosis. CONCLUSION: These data uncover a novel mechanism regulating the M1/M2 balance that relies on apoptotic effects of M2 KCs towards their M1 counterparts. They suggest that promoting M2-induced M1 KC apoptosis might prove a relevant strategy to limit alcohol- and high fat-induced inflammation and hepatocyte injury.