ASCL1BとNeuroD1は、NeuroG3の代わりに、ゼブラフィッシュの膵臓内分泌細胞の運命を制御します

背景：NeuroG3は、マウスの膵臓内分泌細胞分化の重要な調節因子であり、すべての成熟ホルモン産生細胞の生成に不可欠です。それは、未分化の状態で前駆体を維持することにより膵臓細胞の分化を防ぐノッチ信号によって抑制されます。 結果：ゼブラフィッシュでは、Neurog3が膵臓で発現していないことを示し、Null NeuroG3変異体胚は見かけの内分泌欠陥を示さないことを示しています。エンドクリン細胞の運命の制御は、代わりに、ノッチシグナルによって抑制される2つの基本的なヘリックスループヘリックス因子ASCL1BとNeuroD1によって満たされます。ASCL1Bは、胃腸の直後にトランク内胚葉で一時的に発現し、最初の膵臓内分泌前駆細胞の生成に必要です。NeuroD1はその後膵臓anlagenで発現し、ASCL1Bによって開始された内分泌細胞分化プログラムを追求します。背芽の内分泌分化におけるそれらの補完的な役割は、同時不活性化後のすべてのホルモン分泌細胞の喪失によって実証されています。この欠陥は、内分泌細胞分化の開始の閉塞によるものです。 結論：この研究は、NeuroG3が脊椎動物のユニークな膵内分泌細胞運命決定因子ではないことを示しています。脊椎動物の消化器系全体における内分泌細胞運命決定因子の一般的な調査は、それらがすべてARP/ASCLファミリーに属しているが、必ずしもNeuroG3サブファミリーに属しているわけではないことを示しています。関与するARP/ASCL因子のアイデンティティは、臓器だけでなく種にも依存します。したがって、幹細胞をNeuroG3の関与なしではなく、別のARP/ASCL因子を介してインスリン産生細胞に区別することを検討することができます。

BACKGROUND: NEUROG3 is a key regulator of pancreatic endocrine cell differentiation in mouse, essential for the generation of all mature hormone producing cells. It is repressed by Notch signaling that prevents pancreatic cell differentiation by maintaining precursors in an undifferentiated state. RESULTS: We show that, in zebrafish, neurog3 is not expressed in the pancreas and null neurog3 mutant embryos do not display any apparent endocrine defects. The control of endocrine cell fate is instead fulfilled by two basic helix-loop-helix factors, Ascl1b and Neurod1, that are both repressed by Notch signaling. ascl1b is transiently expressed in the mid-trunk endoderm just after gastrulation and is required for the generation of the first pancreatic endocrine precursor cells. Neurod1 is expressed afterwards in the pancreatic anlagen and pursues the endocrine cell differentiation program initiated by Ascl1b. Their complementary role in endocrine differentiation of the dorsal bud is demonstrated by the loss of all hormone-secreting cells following their simultaneous inactivation. This defect is due to a blockage of the initiation of endocrine cell differentiation. CONCLUSIONS: This study demonstrates that NEUROG3 is not the unique pancreatic endocrine cell fate determinant in vertebrates. A general survey of endocrine cell fate determinants in the whole digestive system among vertebrates indicates that they all belong to the ARP/ASCL family but not necessarily to the Neurog3 subfamily. The identity of the ARP/ASCL factor involved depends not only on the organ but also on the species. One could, therefore, consider differentiating stem cells into insulin-producing cells without the involvement of NEUROG3 but via another ARP/ASCL factor.