TAK1 の 7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン阻害剤の発見: キナーゼ選択性と薬物動態の最適化

TAK1 の一連の 7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン阻害剤のキナーゼ選択性と薬物動態の最適化について説明します。分子モデリング、代謝部位の計算による予測、およびインビトロ代謝産物同定研究からの洞察を組み合わせることで、これらの問題の両方に対するシンプルでユニークな解決策が生まれました。これらの努力は、マウスにおいて良好な薬物動態特性を有し、卵巣癌の生体内モデルで活性を示す強力で比較的選択的な TAK1 阻害剤である化合物 13a の発見で最高潮に達しました。

The kinase selectivity and pharmacokinetic optimization of a series of 7-aminofuro[2,3-c]pyridine inhibitors of TAK1 is described. The intersection of insights from molecular modeling, computational prediction of metabolic sites, and in vitro metabolite identification studies resulted in a simple and unique solution to both of these problems. These efforts culminated in the discovery of compound 13a, a potent, relatively selective inhibitor of TAK1 with good pharmacokinetic properties in mice, which was active in an in vivo model of ovarian cancer.