TAL1複合体は、ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病でmiR-223を活性化することにより、FBXW7腫瘍抑制因子を標的とします

発癌性転写因子TAL1/SCLは、ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）の症例の60％で異常に発現し、マウスモデルでT-ALLを開始します。TAL1の枯渇後にグローバルなMicroRNA（miRNA）発現プロファイリングを実行し、大規模な並列DNAシーケンスと結合したクロマチン免疫沈降によるTAL1占有率のゲノムワイド分析を実行することにより、TAL1とその規制パートナーHEB、E2Aによって直接制御されたMIRNA遺伝子を特定しました。LMO1/2、GATA3、およびRUNX1。最も動的に調節されたmiRNAはmiR-223であり、このプロモーターに結合され、TAL1複合体によってアップレギュレートされています。miR-223発現は、胸腺発達中のTAL1レベルを反映しており、初期胸腺細胞での高い発現を伴い、成熟の二重陰性2段階の後に顕著なダウンレギュレーションを行います。TAL1による異常なmiR-223のアップレギュレーションは、TAL1陽性T-ALL細胞の最適な成長に重要であり、miR-223の発現がTAL1ノックダウン後にT-ALL細胞を部分的に救助することを実証します。miR-223の過剰発現は、FBXW7タンパク質発現の著しいダウンレギュレーションにもつながりますが、TAL1のノックダウンはFBXW7タンパク質レベルのアップレギュレーションにつながり、その基質MYC、MYB、NOTCH1、およびサイクリンEの著しい減少をもたらします。miR-223のTAL1を介したアップレギュレーションは、FBXW7腫瘍抑制因子の抑制を通じてT-ALLにおける悪性表現型を促進します。

The oncogenic transcription factor TAL1/SCL is aberrantly expressed in 60% of cases of human T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and initiates T-ALL in mouse models. By performing global microRNA (miRNA) expression profiling after depletion of TAL1, together with genome-wide analysis of TAL1 occupancy by chromatin immunoprecipitation coupled to massively parallel DNA sequencing, we identified the miRNA genes directly controlled by TAL1 and its regulatory partners HEB, E2A, LMO1/2, GATA3, and RUNX1. The most dynamically regulated miRNA was miR-223, which is bound at its promoter and up-regulated by the TAL1 complex. miR-223 expression mirrors TAL1 levels during thymic development, with high expression in early thymocytes and marked down-regulation after the double-negative-2 stage of maturation. We demonstrate that aberrant miR-223 up-regulation by TAL1 is important for optimal growth of TAL1-positive T-ALL cells and that sustained expression of miR-223 partially rescues T-ALL cells after TAL1 knockdown. Overexpression of miR-223 also leads to marked down-regulation of FBXW7 protein expression, whereas knockdown of TAL1 leads to up-regulation of FBXW7 protein levels, with a marked reduction of its substrates MYC, MYB, NOTCH1, and CYCLIN E. We conclude that TAL1-mediated up-regulation of miR-223 promotes the malignant phenotype in T-ALL through repression of the FBXW7 tumor suppressor.