微分TKS5アイソフォームの発現は、肺腺癌の転移性浸潤に寄与する

転移は、がん関連の死亡の大部分を占めていますが、転移性の広がりを駆動する分子メカニズムはよく理解されていないままです。ここでは、invadopodiaとして知られるタンパク質分解細胞突起の形成に関連しているTKS5は、肺腺癌の遺伝子組み換えマウスモデルで転移進行中にアイソフォームスイッチを受けることを報告します。非転移性原発性腫瘍由来細胞は、主に短いアイソフォームであるTKS5Shortを発現し、転移性原発性腫瘍および転移由来細胞は、全長アイソフォームTKS5の発現を増加させました。TKS5からTKS5SHORT比のこの上昇は、非転移細胞と比較して転移細胞の吸血病活性の相性の増加と相関していました。ノックダウンおよび過剰発現実験によるこれらのアイソフォームのさらなる特性評価により、TKS5LONGがin vitroで吸血病症を促進し、移植モデルの転移の増加と肺腺癌の常染色体モデルを促進したことが示されました。逆に、TKS5SHORTは侵入体の安定性とタンパク質分解を減少させ、TKS5LONGの自然な支配陰性阻害剤として作用しました。重要なことに、ヒト肺腺癌における高TKS5LONGおよび低TKS5ショートの発現は、転移性疾患と相関し、初期段階の患者の生存期間が予測されました。これらのデータは、TKS5アイソフォームのバランスを高いTKS5からTKS5SHORT比に転換すると、吸血鬼を介した浸潤と転移を促進することを示しています。

Metastasis accounts for the vast majority of cancer-related deaths, yet the molecular mechanisms that drive metastatic spread remain poorly understood. Here we report that Tks5, which has been linked to the formation of proteolytic cellular protrusions known as invadopodia, undergoes an isoform switch during metastatic progression in a genetically engineered mouse model of lung adenocarcinoma. Nonmetastatic primary tumor-derived cells predominantly expressed a short isoform, Tks5short, while metastatic primary tumor- and metastasis-derived cells acquired increased expression of the full-length isoform Tks5long. This elevation of Tks5long to Tks5short ratio correlated with a commensurate increase in invadopodia activity in metastatic cells compared with nonmetastatic cells. Further characterization of these isoforms by knockdown and overexpression experiments demonstrated that Tks5long promoted invadopodia in vitro and increased metastasis in transplant models and an autochthonous model of lung adenocarcinoma. Conversely, Tks5short decreased invadopodia stability and proteolysis, acting as a natural dominant-negative inhibitor to Tks5long. Importantly, high Tks5long and low Tks5short expressions in human lung adenocarcinomas correlated with metastatic disease and predicted worse survival of early stage patients. These data indicate that tipping the Tks5 isoform balance to a high Tks5long to Tks5short ratio promotes invadopodia-mediated invasion and metastasis.