リンパ節への腫瘍細胞の侵入は、リンパ節リンパ洞によって発現するCCL1ケモカインによって制御されます

リンパ管は、主に輸送システムとして機能することにより、転移に寄与すると考えられています。腫瘍細胞はリンパの流れによって受動的にリンパ節に入ると広く信じられています。リンパ節リンパ洞がリンパ節への腫瘍細胞の侵入を制御することを実証します。これには、活性腫瘍細胞の移動が必要です。ヒトおよびマウスの組織では、CCL1タンパク質はリンパ節リンパ副鼻腔で検出されますが、末梢リンパ管では検出されません。CCR1のCCR8は、ヒト悪性黒色腫によって強く発現しています。in vitroでのリンパ内皮細胞（LEC）への腫瘍細胞の移動は、CCR8またはCCL1をブロックすることにより阻害され、組換えCCL1はCCR8（+）腫瘍細胞の移動を促進します。炎症誘発性メディエーターTNF、IL-1β、およびLPSは、LECとLECへの腫瘍細胞の移動によるCCL1産生を増加させます。マウスモデルでは、可溶性アンタゴニストでCCR8をブロックするか、shRNAでノックダウンするとリンパ節転移が大幅に減少しました。特に、CCR8の阻害は、リンパ節皮下洞との接合部での収集リンパ管における腫瘍細胞の停止をもたらしました。これらのデータは、転移およびリンパ節LECSのCCL1-CCR8の新しい機能を、リンパ節への転移の入力の重要なチェックポイントとして識別します。

Lymphatic vessels are thought to contribute to metastasis primarily by serving as a transportation system. It is widely believed that tumor cells enter lymph nodes passively by the flow of lymph. We demonstrate that lymph node lymphatic sinuses control tumor cell entry into the lymph node, which requires active tumor cell migration. In human and mouse tissues, CCL1 protein is detected in lymph node lymphatic sinuses but not in the peripheral lymphatics. CCR8, the receptor for CCL1, is strongly expressed by human malignant melanoma. Tumor cell migration to lymphatic endothelial cells (LECs) in vitro is inhibited by blocking CCR8 or CCL1, and recombinant CCL1 promotes migration of CCR8(+) tumor cells. The proinflammatory mediators TNF, IL-1β, and LPS increase CCL1 production by LECs and tumor cell migration to LECs. In a mouse model, blocking CCR8 with the soluble antagonist or knockdown with shRNA significantly decreased lymph node metastasis. Notably, inhibition of CCR8 led to the arrest of tumor cells in the collecting lymphatic vessels at the junction with the lymph node subcapsular sinus. These data identify a novel function for CCL1-CCR8 in metastasis and lymph node LECs as a critical checkpoint for the entry of metastases into the lymph nodes.