パーキンソン病のユニークな突然変異シルクウォームbombyx森モデルにおける重要な尿酸合成経路の識別

血漿尿酸（UA）レベルは、パーキンソン病（PD）の臨床進行と段階の発達後に低下します。ただし、血漿UAレベルの根底にある分子メカニズムは不明のままであり、PDモデルに突然変異誘発を適用する可能性は以前に発見されていません。私たちは、シルクウォームbombyx mori（b.mori）opのユニークな変異体を特定しました。最初に、構築されたKaiko機能注釈パイプラインを使用して、マイクロアレイ分析による表現型「OP」の因果関係を調査しました。その結果、DJ-1からキサンチンオキシダーゼまでの新規UA合成変調経路、およびB. moriの遺伝子発現の大規模分析のための確立された方法が見つかりました。この経路の遺伝子のmRNAレベルは、B。moriop変異体で有意に低いことがわかりました。これは、シグナル伝達カスケードの下流イベントが防止される可能性があることを示しています。さらに、B。moriop変異体の脳では、B.moriチロシンヒドロキシラーゼ（TH）およびDJ-1 mRNAのレベルが有意に低かった。UA含有量は、B。moriop変異組織と溶血で有意に低かった。B. mori op変異体がDJ-1機能の喪失による可能性がある可能性は、観察された酸化ストレスに対する脆弱性によってサポートされていました。これらの結果は、UA合成、輸送、除去、および蓄積がB. mori op変異体の環境酸化ストレスによって減少することを示唆しています。B. mori op変異体の場合、UAの比較的低い可用性は、DJ-1の酸化と環境酸化ストレスの影響を軽減するための支出の両方に起因するようです。私たちの調査結果は、PDの臨床段階の進行における血漿UAレベルの低下の分子メカニズムを解明するために必要な情報を提供することが期待されています。

Plasma uric acid (UA) levels decrease following clinical progression and stage development of Parkinson's disease (PD). However, the molecular mechanisms underlying decreases in plasma UA levels remain unclear, and the potential to apply mutagenesis to a PD model has not previously been discovered. We identified a unique mutant of the silkworm Bombyx mori (B.mori) op. Initially, we investigated the causality of the phenotypic "op" by microarray analysis using our constructed KAIKO functional annotation pipeline. Consequently, we found a novel UA synthesis-modulating pathway, from DJ-1 to xanthine oxidase, and established methods for large-scale analysis of gene expression in B. mori. We found that the mRNA levels of genes in this pathway were significantly lower in B. mori op mutants, indicating that downstream events in the signal transduction cascade might be prevented. Additionally, levels of B.mori tyrosine hydroxylase (TH) and DJ-1 mRNA were significantly lower in the brain of B. mori op mutants. UA content was significantly lower in the B. mori op mutant tissues and hemolymph. The possibility that the B. mori op mutant might be due to loss of DJ-1 function was supported by the observed vulnerability to oxidative stress. These results suggest that UA synthesis, transport, elimination and accumulation are decreased by environmental oxidative stress in the B. mori op mutant. In the case of B. mori op mutants, the relatively low availability of UA appears to be due both to the oxidation of DJ-1 and to its expenditure to mitigate the effects of environmental oxidative stress. Our findings are expected to provide information needed to elucidate the molecular mechanism of decreased plasma UA levels in the clinical stage progression of PD.