水を含む溶媒中の軽度で便利なN-フォルミル化プロトコル

いくつかの薬物鉛の遊離アミンのN-フォルミル化は、生物学的活性を低下させることなく、親分子のPK/PD特性を改善できることを認識しました。多機能分子の原発性アミンを選択的にホルミル化するために、軽度で便利なホルモル化反応を求めました。α-アミノ酸のN-フォルミル化、L-フェニルアラニンのスクリーニングでは、これまで報告された形成条件のいずれも、満足のいく収率で望ましいHCO-L-PHE-OHを生成しませんでした。HCO2Hによるアミノ酸のN-フォルミル化は、カルボン酸間の競合反応により、水を含む培地の反応を必要とし、重合反応を抑制します。α-アミノ酸のN-フォルミル化は、水溶性ペプチドカップリング添加剤、オキシマ誘導体、（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル-2-シアノ - で達成できることがわかりました。2-（Hydroxyimino）酢酸塩（2）、EDCI、およびNAHCO3水または水とDMFシステムの混合物を生み出し、優れた収率を持つNフィルミル化α-アミノ酸。さらに、これらの条件は、制御された温度で二次アミンよりも原発性アミンを選択的に形成することができます。これらの条件の有用性は、3つの異なるアミノ基を含むダプトマイシン抗生物質の選択的ホルミル化によって実証されました。

We have realized that N-formylations of free amines of some drug leads can improve PK/PD property of parent molecules without decreasing their biological activities. In order to selectively formylate primary amines of polyfunctional molecules, we have sought a mild and convenient formylation reaction. In our screening of N-formylation of an α-amino acid, L-phenylalanine, none of formylation conditions reported to date yielded the desired HCO-L-Phe-OH with satisfactory yield. N-Formylations of amino acids with HCO2H require the reactions in a water-containing media and suppress polymerization reactions due to the competitive reactions among carboxylic acids. We found that N-formylations of α-amino acids could be achieved with a water-soluble peptide coupling additive, an oxyma derivative, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-2-cyano-2-(hydroxyimino)acetate (2), EDCI, and NaHCO3 in water or a mixture of water and DMF system, yielding N-formylated α-amino acids with excellent yields. Moreover, these conditions could selectively formylate primary amines over secondary amines at a controlled temperature. A usefulness of these conditions was demonstrated by selective formylation of daptomycin antibiotic which contains three different amino groups.