デュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤としての置換された6-サリシル-4-アニリノキナゾリン誘導体の最適化

4-タンパク質キナーゼ阻害剤の重要なクラスとしての4-アニリノキナゾリンは、表皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼまたは表皮成長因子受容体2（HER2）阻害について広く調査されています。一連の新規6-サリシル-4-アニリノキナゾリン誘導体9-27を調製し、EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害活性、ならびに3つのバリアントがん細胞株（A431、MCF-7、およびA549）の抗増殖特性について評価しました。バイオアッセイの結果は、設計された化合物のほとんどが、酵素および細胞アッセイで中程度から強力なin vitro阻害活性を示したことを示し、その中で化合物21は、それぞれ0.12 µMおよび0.096 µMのIC50値がコントロール化合物エルロチニブとラパチニブに匹敵する最も強力なデュアルEGFR/HER2阻害活性を明らかにしました。さらに、21のキナーゼ選択性プロファイルにアクセスされ、近接キナーゼターゲットの大部分にわたってその良好な選択性を実証しました。ドッキングシミュレーションを実行して、化合物21をEGFR/HER2アクティブサイトに配置して、可能性のある結合ポーズを決定しました。これらの新しい発見と分子ドッキングの観察結果は、強力なEGFR/HER2デュアルキナーゼ阻害剤として化合物21をさらなる発達のための重要な基礎を提供する可能性があります。

4-Anilinoquinazolines as an important class of protein kinase inhibitor are widely investigated for epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase or epidermal growth factor receptor 2 (HER2) inhibition. A series of novel 6-salicyl-4-anilinoquinazoline derivatives 9-27 were prepared and evaluated for their EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitory activity as well as their antiproliferative properties on three variant cancer cell lines (A431, MCF-7, and A549). The bioassay results showed most of the designed compounds exhibited moderate to potent in vitro inhibitory activity in the enzymatic and cellular assays, of which compound 21 revealed the most potent dual EGFR/HER2 inhibitory activity, with IC50 values of 0.12 µM and 0.096 µM, respectively, comparable to the control compounds Erlotinib and Lapatinib. Furthermore, the kinase selectivity profile of 21 was accessed and demonstrated its good selectivity over the majority of the close kinase targets. Docking simulation was performed to position compound 21 into the EGFR/HER2 active site to determine the probable binding pose. These new findings along with molecular docking observations could provide an important basis for further development of compound 21 as a potent EGFR/HER2 dual kinase inhibitor.