短期運動はPGC-1αを誘導し、炎症を改善し、ミトコンドリア膜タンパク質を増加させますが、老化した糖尿病性心臓の呼吸酵素を増加させることはできません

転写コアクチベーターであるPGC-1αは、運動介入後のインスリン感受性組織における炎症とミトコンドリア遺伝子発現を制御します。ただし、そのような効果はPGC-1αに起因すると考えられますが、糖尿病患者の血糖、インスリン、または体重の運動誘発性の変動が特徴です。この研究の目標は、血糖パラメーターの変化とは無関係に、老化DB/DBマウスハートにおける炎症およびミトコンドリアタンパク質発現に対するPGC-1αの役割を調査することでした。生後8ヶ月のDB/DBマウスでは、22週間にわたって糖尿病を伴うマウスの心臓で、体重や血糖パラメーターを変えることなくPGC-1αを上方制御しました。それにもかかわらず、このようなレジメンは、心臓（マクロファージ浸潤、INOSおよびTNFα）と全身性（循環ケモカインとサイトカイン）の炎症の両方を低下させました。不思議なことに、そのような抗炎症効果は、NRF-1やいくつかの呼吸器遺伝子などのPGC-1αの下流の転写因子の減衰発現にも関連していました。PGC-1αとその下流の標的との間のこのような不一致は、Tom70のようなミトコンドリア膜タンパク質の上昇と関連していましたが、運動したdb/dbハートにおける酸化的リン酸化タンパク質発現の同時減少です。これらの心臓ではミトコンドリア酸化ストレスが支配的であるため、私たちのin vivoデータを支持して、H2O2の用量依存的にPGC-1α発現の濃度が増加し、in vitroのH9C2心筋細胞の炎症遺伝子と下流の転写因子の発現を阻害します。短期運動誘発性酸化ストレスは、心臓炎症遺伝子を減衰させ、2型糖尿病性心臓の下流転写因子のPGC-1α媒介遺伝子転写の障害において、高齢での下流の転写因子の障害が重要である可能性があると結論付けています。

PGC-1α, a transcriptional coactivator, controls inflammation and mitochondrial gene expression in insulin-sensitive tissues following exercise intervention. However, attributing such effects to PGC-1α is counfounded by exercise-induced fluctuations in blood glucose, insulin or bodyweight in diabetic patients. The goal of this study was to investigate the role of PGC-1α on inflammation and mitochondrial protein expressions in aging db/db mice hearts, independent of changes in glycemic parameters. In 8-month-old db/db mice hearts with diabetes lasting over 22 weeks, short-term, moderate-intensity exercise upregulated PGC-1α without altering body weight or glycemic parameters. Nonetheless, such a regimen lowered both cardiac (macrophage infiltration, iNOS and TNFα) and systemic (circulating chemokines and cytokines) inflammation. Curiously, such an anti-inflammatory effect was also linked to attenuated expression of downstream transcription factors of PGC-1α such as NRF-1 and several respiratory genes. Such mismatch between PGC-1α and its downstream targets was associated with elevated mitochondrial membrane proteins like Tom70 but a concurrent reduction in oxidative phosphorylation protein expressions in exercised db/db hearts. As mitochondrial oxidative stress was predominant in these hearts, in support of our in vivo data, increasing concentrations of H2O2 dose-dependently increased PGC-1α expression while inhibiting expression of inflammatory genes and downstream transcription factors in H9c2 cardiomyocytes in vitro. We conclude that short-term exercise-induced oxidative stress may be key in attenuating cardiac inflammatory genes and impairing PGC-1α mediated gene transcription of downstream transcription factors in type 2 diabetic hearts at an advanced age.