多剤耐性モジュレーターの相互作用TariquidarとElacridarおよびその類似体とP糖タンパク質

TariquidarとElacridarは、多剤耐性輸送体P糖タンパク質（P-gp）の最も強力な阻害剤の1つですが、タンパク質との相互作用はまだ不明です。この作業では、これらの阻害剤がP-GPと相互作用する可能性のある方法について説明します。私たちは、目的に選択、設計、テストされたタリキダールとエラクリダーの類似物の小さなグループの構造活性関係分析に依存しています。化合物の構造的修飾は、タリキダールおよびエラクリダーの足場に官能基の有無に関連しています。化合物の活性は、耐性腫瘍細胞におけるP-gp基質ローダミン123およびHoechst 33342の蓄積に対する影響によって評価されました。このデータにより、化合物がそれぞれRhodamine 123とHoechst 33342バインドを実験的に提案したR-およびHサイトと相互作用する能力を推定することができます。マウスP-gpの結晶構造に基づいたヒトP-gpの内向き相同性モデルを使用して、これらの結合部位がマウスP-gpと共結晶化されたQZ59リガンドの結合部位と重複する可能性があることを示します。このSAR分析に基づいて、柔軟なアラインメントとドッキングを使用して、タリキダールとElacridarの可能な結合モードを提案します。私たちの結果は、研究対象の化合物がローダミン123およびHoechst 33342の結合部位と一致または重複する部位に結合する可能性を示唆しています。これらの結果は、P-gpの構造機能関係のさらなる理解に貢献し、潜在的な臨床使用を伴う選択的で強力なP-GP阻害剤。

Tariquidar and elacridar are among the most potent inhibitors of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein (P-gp), but how they interact with the protein is yet unknown. In this work, we describe a possible way in which these inhibitors interact with P-gp. We rely on structure-activity relationship analysis of a small group of tariquidar and elacridar analogues that was purposefully selected, designed, and tested. Structural modifications of the compounds relate to the presence or absence of functional groups in the tariquidar and elacridar scaffolds. The activity of the compounds was evaluated by their effects on the accumulation of P-gp substrates rhodamine 123 and Hoechst 33342 in resistant tumor cells. The data allow estimation of the ability of the compounds to interact with the experimentally proposed R- and H-sites to which rhodamine 123 and Hoechst 33342 bind, respectively. Using an inward-facing homology model of human P-gp based on the crystallographic structure of mouse P-gp, we demonstrate that these binding sites may overlap with the binding sites of the QZ59 ligands co-crystallized with mouse P-gp. Based on this SAR analysis, and using flexible alignment and docking, we propose possible binding modes for tariquidar and elacridar. Our results suggest the possibility for the studied compounds to bind to sites that coincide or overlap with the binding sites of rhodamine 123 and Hoechst 33342. These results contribute to further understanding of structure-function relationships of P-gp and can help in the design of selective and potent P-gp inhibitors with potential clinical use.