P糖タンパク質による頂端排出のコンパートメントモデル：パート2--トランスポーターの運動パラメーターに関する理論的研究

目的：薬物の細胞内濃度における流出輸送体の影響は、モデリング技術で予測できます。パート1では、いくつかのコンパートメントモデルが開発され、評価されました。パート2の目標は、これらのモデルを飽和運動データの特性評価と解釈に適用することでした。 方法：パート1のコンパートメントモデルを使用して、さまざまなレベルのP糖タンパク質を発現する細胞株から以前に公開されたデータセットを評価しました。トランスポーターの運動パラメーターを推定し、モデル間で比較しました。 結果：すべてのコンパートメントモデルの適合とエラーは同一でした。すべてのコンパートメントモデルは、Michaelis-Mentenモデルよりも一貫したパラメーターを予測しました。膜からの排出を伴う5コンパートメントモデルは、先端と基底外側の薬物曝露に対するP-gpの異なる影響を予測しました。最後に、アクティブエフラックスと透過性障壁の飽和動態は、アクティブな排出とドナー濃度の有無にかかわらず細胞内濃度との関係を描写するようにモデル化されました。この関係は長方形の双曲線ではありませんでしたが、代わりに二次機能であることが示されました。 結論：in vivoトランスポーター効果を推定する1つのアプローチは、最初にin vitroデータから細胞内km値をモデル化し、適切な組織輸送体発現レベルと相対表面領域とともにこの値を使用して、関連する見かけのKM（またはKI）値を計算することです。パート1の結果とともに、これらの研究は、コンパートメントモデルが、生理学的に基づく薬物動態モデリングなどのin vivo予測のためにin vitroトランスポーターデータをよりよく利用するためのパスを提供できることを示唆しています。

PURPOSE: The impact of efflux transporters in intracellular concentrations of a drug can be predicted with modeling techniques. In Part 1, several compartmental models were developed and evaluated. The goal of Part 2 was to apply these models to the characterization and interpretation of saturation kinetic data. METHODS: The compartmental models from Part 1 were used to evaluate a previously published dataset from cell lines expressing varying levels of P-glycoprotein. Kinetic parameters for the transporter were estimated and compared across models. RESULTS: Fits and errors for all compartmental models were identical. All compartmental models predicted more consistent parameters than the Michaelis-Menten model. The 5-compartment model with efflux out of the membrane predicted differential impact of P-gp upon apical versus basolateral drug exposure. Finally, the saturable kinetics of active efflux along with a permeability barrier was modeled to delineate a relationship between intracellular concentration with or without active efflux versus donor concentration. This relationship was not a rectangular hyperbola, but instead was shown to be a quadratic function. CONCLUSIONS: One approach to estimate an in vivo transporter effect is to first model an intracellular Km value from in vitro data, and use this value along with the appropriate tissue transporter expression levels and relative surface area to calculate the relevant apparent Km (or Ki) values. Together with the results from Part 1, these studies suggest that compartmental models can provide a path forward to better utilize in vitro transporter data for in vivo predictions such as physiologically based pharmacokinetic modeling.