サラセミア患者の鉄キレート化のための経口脱皮

背景: 重症型地中海貧血は、ヘモグロビン生成能力の低下を特徴とする遺伝性疾患です。その結果生じる貧血の管理は、赤血球輸血によって行われます。輸血を繰り返すと、体内に過剰な鉄が蓄積され (鉄過剰症)、鉄キレート療法によってその除去が達成されます。一般的に使用される鉄キレート剤であるデフェリプロンは、薬理学的に有効であることがわかっています。しかし、別の鉄キレート剤であるデスフェリオキサミンと比較したデフェリプロンの有効性と安全性については重要な疑問が残っています。目的: デフェリプロンの臨床的有効性と安全性に関する試験のデータを要約し、地中海貧血に対するデフェリプロンの臨床的有効性と安全性をデスフェリオキサミンと比較すること。検索方法: Cochrane Cystic fibrosis and Genetic Disorders Group の Haemoglobinopathies 試験登録簿、MEDLINE、EMBASE、CENTRAL (The Cochrane Library)、LILACS およびその他の国際医療データベース、さらに進行中の試験の登録簿と Transfusion Evidence Library (www.transfusionevidencelibrary.com) を検索しました。また、デフェリプロンとデスフェリオキサミンの製造元にも問い合わせました。すべての検索は 2013 年 3 月 5 日現在に更新されています。選択基準: 輸血依存性サラセミア患者を対象に、デフェリプロンと他の鉄キレート剤を比較する、またはデフェリプロンの 2 つのスケジュールまたは用量を比較するランダム化比較試験。データ収集と分析: 2 名の著者が独立して試験のバイアスリスクを評価し、データを抽出しました。欠落データは元の研究者に依頼しました。主な結果: 合計 17 件の試験が含まれ、参加者は 1061 人 (試験あたり 13 ～ 213 人) でした。これらのうち 16 件の試験では、デフェリプロン単独とデスフェリオキサミン単独、またはデフェリプロンとデスフェリオキサミンの併用療法とデフェリプロン単独またはデスフェリオキサミン単独を比較し、1 件の試験ではデフェリプロンの異なるスケジュールを比較しました。結果間に一貫性はほとんどなく、含まれている試験のほとんどでバイアスのリスクを十分に評価するための情報が限られていました。4 件の試験で死亡が報告され、各試験でデフェリプロン単独またはデスフェリオキサミン単独の投与を受けた 1 人の患者が死亡したと報告されました。1 件の試験では、ランダム化治療 (デフェリプロン単独またはデスフェリオキサミン単独) を中止してデスフェリオキサミン単独に切り替えた患者でさらに 5 人の死亡が報告されました。 7 件の試験では、末端臓器障害の指標として心機能または肝線維症が報告されている。磁気共鳴画像 (MRI) T2* 信号によって心臓の鉄負荷を間接的に測定した以前の試験では、デフェリプロンはデスフェリオキサミンよりも急速に心臓の鉄を減らす可能性があることが示唆されていた。しかし、2 件の試験のメタ分析では、併用療法と比較して、デスフェリオキサミン単独を投与された患者では左室駆出率が有意に低下したことが示唆された。5 年間の追跡調査を計画していた 1 件の試験は、血清フェリチン値の低下に関して、デフェリプロン単独と比較して併用療法に有益な効果があったため、早期に中止された。この試験および他の 3 件の試験の結果から、血清フェリチンで測定される鉄貯蔵量を減らすには、単独療法よりも併用療法の方が有利であることが示唆されている。しかし、肝臓鉄の直接的または間接的な測定から、単独療法よりもデフェリプロンとデスフェリオキサミンの併用療法の有効性が向上するという決定的または一貫した証拠はない。デフェリプロンとデスフェリオキサミンはどちらも、輸血依存の鉄過剰症患者の鉄貯蔵量を有意に減少させます。ランダム化比較試験では、どちらかが臨床的に有意な末端臓器障害をより大きく減少させるという証拠はありません。有害事象の証拠は、すべての治療群で観察されました。1 つの試験では、デフェリプロンの方がデスフェリオキサミンよりも有害事象の発生率が有意に高く、相対リスク 2.24 (95% 信頼区間 1.19 ～ 4.23) でした。さらに 2 つの試験のメタ分析では、デフェリプロンとデスフェリオキサミンの併用はデスフェリオキサミン単独と比較して有害事象のリスクが有意に増加することが示されました (相対リスク 3.04 (95% 信頼区間 1.18 ～ 7.83))。最も一般的に報告された有害事象は関節痛で、デフェリプロンを投与された患者の方がデスフェリオキサミンを投与された患者よりも有意に多く発生し、相対リスク 2.64 (95% 信頼区間 1.21 ～ 5.77) でした。その他の一般的な有害事象には、胃腸障害、および好中球減少症または白血球減少症、またはその両方が含まれていました。著者の結論: ランダム化比較試験のデータがない場合、現在の治療推奨事項を変更する必要があることを示唆するエビデンスはありません。つまり、デフェリプロンは、デスフェリオキサミンが禁忌または不十分な場合に重症型サラセミア患者の鉄過剰症の治療に適応となります。強化デスフェリオキサミン治療 (皮下または静脈内経路による) または他の経口鉄キレート剤の使用、またはその両方は、鉄過剰症による心機能障害を回復するための確立された治療法です。実際、米国食品医薬品局 (FDA) は最近、デフェリプロンをサラセミア、骨髄異形成、鎌状赤血球症における鉄過剰症の治療の最後の手段としてのみ使用することを支持し始めた。しかし、デフェリプロンを投与された患者はデスフェリオキサミンを投与された患者よりも有害事象が増加し、デフェリプロンとデスフェリオキサミンの併用を投与された患者はデスフェリオキサミン単独を投与された患者よりも有害事象が増加するという証拠がある。デフェリプロンとデスフェリオキサミンの全体的な臨床的有効性と長期的結果を比較する、十分な検出力を持つ高品質の試験が緊急に必要である。

BACKGROUND: Thalassaemia major is a genetic disease characterised by a reduced ability to produce haemoglobin. Management of the resulting anaemia is through red blood cell transfusions.Repeated transfusions result in an excessive accumulation of iron in the body (iron overload), removal of which is achieved through iron chelation therapy. A commonly used iron chelator, deferiprone, has been found to be pharmacologically efficacious. However, important questions exist about the efficacy and safety of deferiprone compared to another iron chelator, desferrioxamine. OBJECTIVES: To summarise data from trials on the clinical efficacy and safety of deferiprone and to compare the clinical efficacy and safety of deferiprone with desferrioxamine for thalassaemia. SEARCH METHODS: We searched the Cochrane Cystic fibrosis and Genetic Disorders Group's Haemoglobinopathies trials Register and MEDLINE, EMBASE, CENTRAL (The Cochrane Library), LILACS and other international medical databases, plus registers of ongoing trials and the Transfusion Evidence Library (www.transfusionevidencelibrary.com). We also contacted the manufacturers of deferiprone and desferrioxamine.All searches were updated to 05 March 2013. SELECTION CRITERIA: Randomised controlled trials comparing deferiprone with another iron chelator; or comparing two schedules or doses of deferiprone, in people with transfusion-dependent thalassaemia. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors independently assessed trials for risk of bias and extracted data. Missing data were requested from the original investigators. MAIN RESULTS: A total of 17 trials involving 1061 participants (range 13 to 213 participants per trial) were included. Of these, 16 trials compared either deferiprone alone with desferrioxamine alone, or a combined therapy of deferiprone and desferrioxamine with either deferiprone alone or desferrioxamine alone; one compared different schedules of deferiprone. There was little consistency between outcomes and limited information to fully assess the risk of bias of most of the included trials.Four trials reported mortality; each reported the death of one individual receiving deferiprone with or without desferrioxamine. One trial reported five further deaths in patients who withdrew from randomised treatment (deferiprone with or without desferrioxamine) and switched to desferrioxamine alone. Seven trials reported cardiac function or liver fibrosis as measures of end organ damage.Earlier trials measuring the cardiac iron load indirectly by magnetic resonance imaging (MRI) T2* signal had suggested deferiprone may reduce cardiac iron more quickly than desferrioxamine. However, a meta-analysis of two trials suggested that left ventricular ejection fraction was significantly reduced in patients who received desferrioxamine alone compared with combination therapy.  One trial, which planned five years of follow up, was stopped early due to the beneficial effects of combined treatment compared with deferiprone alone in terms of serum ferritin levels reduction.The results of this and three other trials suggest an advantage of combined therapy over monotherapy to reduce iron stores as measured by serum ferritin. There is, however, no conclusive or consistent evidence for the improved efficacy of combined deferiprone and desferrioxamine therapy over monotherapy from direct or indirect measures of liver iron. Both deferiprone and desferrioxamine produce a significant reduction in iron stores in transfusion-dependent, iron-overloaded people. There is no evidence from randomised controlled trials to suggest that either has a greater reduction of clinically significant end organ damage.Evidence of adverse events were observed in all treatment groups. Occurrence of any adverse event was significantly more likely with deferiprone than desferrioxamine in one trial, RR 2.24 (95% CI 1.19 to 4.23). Meta-analysis of a further two trials showed a significant increased risk of adverse events associated with combined deferiprone and desferrioxamine compared with desferrioxamine alone, RR 3.04 (95% CI 1.18 to 7.83). The most commonly reported adverse event was joint pain, which occurred significantly more frequently in patients receiving deferiprone than desferrioxamine, RR 2.64 (95% CI 1.21 to 5.77). Other common adverse events included gastrointestinal disturbances as well as neutropenia or leucopenia, or both. AUTHORS' CONCLUSIONS: In the absence of data from randomised controlled trials, there is no evidence to suggest the need for a change in current treatment recommendations; namely that deferiprone is indicated for treating iron overload in people with thalassaemia major when desferrioxamine is contraindicated or inadequate. Intensified desferrioxamine treatment (by either subcutaneous or intravenous route) or use of other oral iron chelators, or both, remains the established treatment to reverse cardiac dysfunction due to iron overload. Indeed, the US Food and Drug Administration (FDA) recently only gave support for deferiprone to be used as a last resort for treating iron overload in thalassaemia, myelodysplasia and sickle cell disease. However, there is evidence that adverse events are increased in patients treated with deferiprone compared with desferrioxamine and in patients treated with combined deferiprone and desferrioxamine compared with desferrioxamine alone. There is an urgent need for adequately-powered, high-quality trials comparing the overall clinical efficacy and long-term outcome of deferiprone with desferrioxamine.