ユビキチンリガーゼStub1は、転写因子FOXP3の分解を促進することにより、調節性T細胞抑制活性を負に調節します

調節T（Treg）細胞は、炎症性免疫応答と自己反応性T細胞によって引き起こされる自己免疫を抑制します。重要なTreg細胞転写因子FOXP3は、炎症中にダウンレギュレートされ、エフェクターT細胞のような機能の獲得を可能にします。ここでは、炎症誘発性サイトカインとリポ多糖によって誘発されたストレス信号が、E3ユビキチンリガーゼスタブ1の作用を通じてFOXP3の分解につながることを示しています。Stub1はFOXP3と相互作用して、K48関連のポリユビキチン化をHSP70依存的に促進しました。内因性Stub1またはHSP70のノックダウンにより、FOXP3の劣化が妨げられました。さらに、Treg細胞におけるStub1の過剰発現は、in vitroおよびin vivoで炎症性免疫応答を抑制する能力を廃止し、T-Helper-1細胞様表現型を授与しました。我々の結果は、Treg細胞の不活性化を促進する際のストレス活性化Stub1-HSP70複合体の重要な役割を示しているため、自己免疫疾患、感染、および癌に対する介入の潜在的な治療標的を提供します。

Regulatory T (Treg) cells suppress inflammatory immune responses and autoimmunity caused by self-reactive T cells. The key Treg cell transcription factor Foxp3 is downregulated during inflammation to allow for the acquisition of effector T cell-like functions. Here, we demonstrate that stress signals elicited by proinflammatory cytokines and lipopolysaccharides lead to the degradation of Foxp3 through the action of the E3 ubiquitin ligase Stub1. Stub1 interacted with Foxp3 to promote its K48-linked polyubiquitination in an Hsp70-dependent manner. Knockdown of endogenous Stub1 or Hsp70 prevented Foxp3 degradation. Furthermore, the overexpression of Stub1 in Treg cells abrogated their ability to suppress inflammatory immune responses in vitro and in vivo and conferred a T-helper-1-cell-like phenotype. Our results demonstrate the critical role of the stress-activated Stub1-Hsp70 complex in promoting Treg cell inactivation, thus providing a potential therapeutic target for the intervention against autoimmune disease, infection, and cancer.