転写因子4のアクティブ化マクロファージでのインターロイキン6発現に代謝ストレスをリンクします

慢性炎症は、メタボリックシンドロームと2型糖尿病の分子要素です。飽和脂肪酸（SFA）は、炎症誘発性因子であると考えられています。しかし、SFAが炎症誘発性サイトカイン発現を誘導する方法はまだ不完全に理解されています。ここでは、小胞体（ER）ストレスを含む代謝ストレスの下流に誘導される転写因子である転写因子（ATF）4の活性化が、SFA誘発性インターロイキン-6（IL6）発現に重要な役割を果たすことを報告します。一次マクロファージを使用したDNAマイクロアレイ分析により、ATF4経路がSFAによって活性化されることが明らかになりました。マクロファージにおけるATF4のハプロ不全と短いヘアピンRNAベースのノックダウンは、SFAおよび代謝ストレス誘発IL6発現を著しく阻害しました。逆に、ATF4経路の薬理学的活性化とATF4の過剰発現により、IL6発現が強化されました。さらに、ATF4は、SFASによって活性化されることが知られているToll様受容体-4シグナル伝達経路と相乗作用します。分子レベルでは、ATF4が少なくとも2つの異なるメカニズムを介して炎症誘発効果を発揮することがわかりました。ATF4は、SFA誘発性核因子κB活性化に関与しています。ATF4はIL6プロモーターを直接アクティブにします。これらの発見は、ATF4がマクロファージでの代謝ストレスとIL6発現をリンクしていることを示唆する証拠を提供します。

Chronic inflammation is a molecular element of the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Saturated fatty acids (SFAs) are considered to be an important proinflammatory factor. However, it is still incompletely understood how SFAs induce proinflammatory cytokine expression. Hereby we report that activating transcription factor (ATF) 4, a transcription factor that is induced downstream of metabolic stresses including endoplasmic reticulum (ER) stress, plays critical roles in SFA-induced interleukin-6 (Il6) expression. DNA microarray analysis using primary macrophages revealed that the ATF4 pathway is activated by SFAs. Haploinsufficiency and short hairpin RNA-based knockdown of ATF4 in macrophages markedly inhibited SFA- and metabolic stress-induced Il6 expression. Conversely, pharmacological activation of the ATF4 pathway and overexpression of ATF4 resulted in enhanced Il6 expression. Moreover, ATF4 acts in synergy with the Toll-like receptor-4 signaling pathway, which is known to be activated by SFAs. At a molecular level, we found that ATF4 exerts its proinflammatory effects through at least two different mechanisms: ATF4 is involved in SFA-induced nuclear factor-κB activation; and ATF4 directly activates the Il6 promoter. These findings provide evidence suggesting that ATF4 links metabolic stress and Il6 expression in macrophages.