オカダ酸は、チロシナーゼのプロテアソーム分解を介してメラニン形成を抑制します

岡田酸は、タンパク質ホスファターゼ2a（PP2A）の活性を特異的に阻害することが知られているC38脂肪酸誘導体です。以前は、岡田酸によるPP2Aの阻害が細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）活性化を誘発し、PP2Aがメラニン形成に関与している可能性があることを報告しました。ただし、メラニン形成に対する岡田酸の影響は完全には評価されていません。本研究では、自然に不死化されたマウスメラノサイト細胞株であるMEL-ABにおけるメラニン合成のオカダ酸調節に関与する分子メカニズムを調査しました。岡田酸による治療は、用量依存的にメラニン産生を阻害しました。さらに、岡田酸は、mRNA発現を変化させることなく、チロシナーゼタンパク質レベルの減少をもたらしました。したがって、オカダ酸によるチロシナーゼのレベルの低下がチロシナーゼのプロテアソーム分解に関連しているかどうかを調査しました。プロテアソーム阻害剤であるMg132は、チロシナーゼレベルのダウンレギュレーションと岡田酸によるメラニン合成の阻害の両方をほぼ完全に廃止することがわかりました。まとめると、我々のデータは、オカダ酸がチロシナーゼのプロテアソーム分解を介してメラニン合成を阻害することを示しています。

Okadaic acid is a C38 fatty acid derivative that is known to specifically inhibit the activity of protein phosphatase 2A (PP2A). Previously, we reported that inhibition of PP2A by okadaic acid elicited extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation, and that PP2A may be involved in melanogenesis. However, the effects of okadaic acid on melanogenesis have not been completely evaluated. In the present study, we investigated the molecular mechanisms involved in okadaic acid modulation of melanin synthesis in a spontaneously immortalized mouse melanocyte cell line, Mel-Ab. Treatment with okadaic acid inhibited melanin production in a dose-dependent manner. Moreover, okadaic acid led to a decrease in tyrosinase protein levels without altering mRNA expression. Therefore, we investigated whether the decreased level of tyrosinase by okadaic acid was related to proteasomal degradation of tyrosinase. We found that MG132, a proteasome inhibitor, almost completely abolished both the downregulation of tyrosinase levels and the inhibition of melanin synthesis by okadaic acid. Taken together, our data indicate that okadaic acid inhibits melanin synthesis via proteasomal degradation of tyrosinase.