B細胞悪性腫瘍の治療のための複数の抗腫瘍メカニズムを備えた新規抗CD37抗体薬物コンジュゲート

CD37は、非ホジキンリンパ腫（NHL）および慢性リンパ性白血病（CLL）の治療標的として新たな関心を集めました。ただし、CD37指向の抗体薬物コンジュゲート（ADC）は調査されていません。ここでは、アポトーシス誘導、抗体依存性細胞毒性、抗体依存性細胞毒性、抗体依存性細胞食作用、補完依存性細胞毒性を含む複数のメカニズムを介して、B細胞株に対して強力なin vitro活性を持つ新規抗CD37抗体K7153Aを特定しました。抗体は、チオエーテルリンカー、n-スッシニミジル-4-（n-マレイミドメチル）シクロヘキサン-1-カルボン酸（SMCC）、および結果として生じるADC、IMGN529を介して、強力な抗ミクロチューブ剤であるメイタンズノイドDM1に結合した。抗体活性は、標的を絞ったペイロード配信による細胞毒性活性の強化を示しました。リンパ腫細胞株では、IMGN529は、内在化後のG2/M細胞周期停止を誘導し、リソソームプロセシングは唯一の細胞内マイタンノイド代謝産物としてリジン-N（ε）-SMCC-DM1に誘導しました。IMGN529は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびベンダマスチンの組み合わせであるリツキシマブと同等またはより良い活性を持つ重度の免疫不全マウスにおける皮下B細胞腫瘍異種移植に対して非常に活性がありました。ヒト血球では、CD37はCD20と同様のレベルのB細胞で発現し、IMGN529は正常およびCLL B細胞の強力かつ特異的枯渇をもたらしました。これらの結果は、NHLやCLLを含むB細胞悪性腫瘍患者の臨床試験でのCD37ターゲットADC IMGN529の評価をサポートしています。

CD37 has gathered renewed interest as a therapeutic target in non-Hodgkin lymphoma (NHL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL); however, CD37-directed antibody-drug conjugates (ADCs) have not been explored. Here, we identified a novel anti-CD37 antibody, K7153A, with potent in vitro activity against B-cell lines through multiple mechanisms including apoptosis induction, antibody-dependent cellular cytotoxicity, antibody-dependent cellular phagocytosis, and complement-dependent cytotoxicity. The antibody was conjugated to the maytansinoid, DM1, a potent antimicrotubule agent, via the thioether linker, N-succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), and the resulting ADC, IMGN529, retained the intrinsic antibody activities and showed enhanced cytotoxic activity from targeted payload delivery. In lymphoma cell lines, IMGN529 induced G2/M cell cycle arrest after internalization and lysosomal processing to lysine-N(ε)-SMCC-DM1 as the sole intracellular maytansinoid metabolite. IMGN529 was highly active against subcutaneous B-cell tumor xenografts in severe combined immunodeficient mice with comparable or better activity than rituximab, a combination of cyclophosphamide, vincristine, and prednisone, or bendamustine. In human blood cells, CD37 is expressed in B cells at similar levels as CD20, and IMGN529 resulted in potent and specific depletion of normal and CLL B cells. These results support evaluation of the CD37-targeted ADC, IMGN529, in clinical trials in patients with B-cell malignancies including NHL and CLL.