グアニル酸シクラーゼCは、マウスの腸内病原体の全身性播種を制限します

背景：グアニル酸シクラーゼC（GC-C）は、腸の上皮細胞で発現する先端指向の膜貫通受容体です。内因性リガンドグアニリンまたはウログアニリンによるGC-Cの活性化は、細胞内CGMPを上昇させ、腸のイオン分泌、細胞増殖、アポトーシス、腸内関節機能、および炎症に対する腸の感受性に関与しています。私たちの目的は、マウス腸内病原体腸内細菌科の感染中の感染中の宿主防御にGC-Cが必要かどうかを判断することでした。 方法：GC-C+/+対照マウスまたはGC-C C-Cの遺伝的除去マウス（GC-C - / - ）は、門脈胃gavageによってC. rodentiumを投与され、20日目までの複数の時点で分析しました。 結果：GC-C-/ - マウスは、GC-C+/+と比較して、StoolのC. rodentium細菌負荷が増加しました。C.ロデンティウム感染は、GC-C+/+マウスでのグアニリン発現、およびGC-C-/ - 動物のさらに大きな程度まで大幅に減少しました。蛍光トレーサーの研究では、GC-Cを欠くマウスは、GC-C+/+動物とは異なり、感染の早い段階で腸内バリア機能が大幅に失われたことが示されました。上皮細胞アポトーシスは、10日間の感染後のGC-C-/ - マウスで有意に増加し、これは腸からのC. rodentiumの転座の頻度と数の増加と関連していました。感染は、GC-C-/ - マウスの肝臓組織病理学をもたらし、リンパ球浸潤とサイトカインとケモカインの発現の上昇をもたらしました。ナイーブGC-C+/+マウスと比較して、感染していないGC-C-/ - マウスの共生微小塩素負荷を減少させ、細菌組成を不均衡にし、腸内菌菌の伸長を含みました。 結論：この研究は、GC-Cシグナル伝達が、細菌の負荷を減らし、C。rodentiumなどの細菌病原体を形成する付着/消耗性病原体の全身播種を防ぐことにより、マウス腸感染中の宿主防御の重要な要素であるという新規発見を示しています。

BACKGROUND: Guanylate Cyclase C (GC-C) is an apically-oriented transmembrane receptor that is expressed on epithelial cells of the intestine. Activation of GC-C by the endogenous ligands guanylin or uroguanylin elevates intracellular cGMP and is implicated in intestinal ion secretion, cell proliferation, apoptosis, intestinal barrier function, as well as the susceptibility of the intestine to inflammation. Our aim was to determine if GC-C is required for host defense during infection by the murine enteric pathogen Citrobacter rodentium of the family Enterobacteriacea. METHODS: GC-C+/+ control mice or those having GC-C genetically ablated (GC-C-/-) were administered C. rodentium by orogastric gavage and analyzed at multiple time points up to post-infection day 20. Commensal bacteria were characterized in uninfected GC-C+/+ and GC-C-/- mice using 16S rRNA PCR analysis. RESULTS: GC-C-/- mice had an increase in C. rodentium bacterial load in stool relative to GC-C+/+. C. rodentium infection strongly decreased guanylin expression in GC-C+/+ mice and, to an even greater degree, in GC-C-/- animals. Fluorescent tracer studies indicated that mice lacking GC-C, unlike GC-C+/+ animals, had a substantial loss of intestinal barrier function early in the course of infection. Epithelial cell apoptosis was significantly increased in GC-C-/- mice following 10 days of infection and this was associated with increased frequency and numbers of C. rodentium translocation out of the intestine. Infection led to significant liver histopathology in GC-C-/- mice as well as lymphocyte infiltration and elevated cytokine and chemokine expression. Relative to naïve GC-C+/+ mice, the commensal microflora load in uninfected GC-C-/- mice was decreased and bacterial composition was imbalanced and included outgrowth of the Enterobacteriacea family. CONCLUSIONS: This work demonstrates the novel finding that GC-C signaling is an essential component of host defense during murine enteric infection by reducing bacterial load and preventing systemic dissemination of attaching/effacing-lesion forming bacterial pathogens such as C. rodentium.