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ポリトピック小胞体（ER）局在酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCOA還元酵素は、コレステロールおよびノンステロールイソプレノイドの合成における速度制限ステップを触媒します。過剰なステロールにより、レダクターゼは、ユビキチンリガーゼGP78およびTRC8のキャリアであるINSIG-1およびINSIG-2と呼ばれるER膜タンパク質に結合します。得られたGP78/TRC8を介したレダクターゼのユビキチン化は、プロテアソーム分解のためにER膜からサイトゾルへの還元酵素のその後の転位を媒介するATPaseであるVCP/P97による認識のためにそれをマークします。ここでは、オキシステロール25-ヒドロキシコレステロール（25-HC）、外因性サイトゾル、およびATPのin vitroの添加、および透過性細胞の膜からのユビキチン化および全長型のレダクターゼの脱臼を引き起こすことを報告します。さらに、ステロール調節反応には、Insigの作用が必要であり、無傷の細胞の加速還元酵素分解に25馬力を置き換える試薬によって刺激され、非テロールイソプレノイドゲラニルジェラニオールによって増強されます。最後に、脱ユビキチン化酵素の薬理学的阻害は、透過性細胞の膜におけるレダクターゼのステロール依存性ユビキチン化を著しく促進し、酵素の脱臼を強化します。一緒に考慮して、これらの結果は、レダクターゼのステロール加速化分解における支持ステップのメカニズムを解明するための実行可能なシステムとして透過性細胞を確立します。
ポリトピック小胞体（ER）局在酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCOA還元酵素は、コレステロールおよびノンステロールイソプレノイドの合成における速度制限ステップを触媒します。過剰なステロールにより、レダクターゼは、ユビキチンリガーゼGP78およびTRC8のキャリアであるINSIG-1およびINSIG-2と呼ばれるER膜タンパク質に結合します。得られたGP78/TRC8を介したレダクターゼのユビキチン化は、プロテアソーム分解のためにER膜からサイトゾルへの還元酵素のその後の転位を媒介するATPaseであるVCP/P97による認識のためにそれをマークします。ここでは、オキシステロール25-ヒドロキシコレステロール（25-HC）、外因性サイトゾル、およびATPのin vitroの添加、および透過性細胞の膜からのユビキチン化および全長型のレダクターゼの脱臼を引き起こすことを報告します。さらに、ステロール調節反応には、Insigの作用が必要であり、無傷の細胞の加速還元酵素分解に25馬力を置き換える試薬によって刺激され、非テロールイソプレノイドゲラニルジェラニオールによって増強されます。最後に、脱ユビキチン化酵素の薬理学的阻害は、透過性細胞の膜におけるレダクターゼのステロール依存性ユビキチン化を著しく促進し、酵素の脱臼を強化します。一緒に考慮して、これらの結果は、レダクターゼのステロール加速化分解における支持ステップのメカニズムを解明するための実行可能なシステムとして透過性細胞を確立します。
The polytopic endoplasmic reticulum (ER)-localized enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase catalyzes a rate-limiting step in the synthesis of cholesterol and nonsterol isoprenoids. Excess sterols cause the reductase to bind to ER membrane proteins called Insig-1 and Insig-2, which are carriers for the ubiquitin ligases gp78 and Trc8. The resulting gp78/Trc8-mediated ubiquitination of reductase marks it for recognition by VCP/p97, an ATPase that mediates subsequent dislocation of reductase from ER membranes into the cytosol for proteasomal degradation. Here we report that in vitro additions of the oxysterol 25-hydroxycholesterol (25-HC), exogenous cytosol, and ATP trigger dislocation of ubiquitinated and full-length forms of reductase from membranes of permeabilized cells. In addition, the sterol-regulated reaction requires the action of Insigs, is stimulated by reagents that replace 25-HC in accelerating reductase degradation in intact cells, and is augmented by the nonsterol isoprenoid geranylgeraniol. Finally, pharmacologic inhibition of deubiquitinating enzymes markedly enhances sterol-dependent ubiquitination of reductase in membranes of permeabilized cells, leading to enhanced dislocation of the enzyme. Considered together, these results establish permeabilized cells as a viable system in which to elucidate mechanisms for postubiquitination steps in sterol-accelerated degradation of reductase.
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