CGMPの蓄積は、CNGチャネル欠乏における光受容体変性を引き起こします：CNGチャネル機能の強化とは関係なく、CGMP細胞毒性の証拠

光受容体環状ヌクレオチド溶質（CNG）チャネルは、ロッドおよびコーン光受容体のCa（2+）流入を調節します。光受容体CNGチャネルの天然リガンドであるCGMPは、光受容体ホスホジエステラーゼ（PDE6）の欠陥または網膜グーニルシクラーゼ（RETGC）の調節により、そのレベルが正常を上回ると細胞毒性と関連しています。CNGA3欠損網膜にCGMPの大規模な蓄積を発見し、CGMPの蓄積がCNGチャネル欠乏における円錐変性に役割を果たすかどうかを調査しました。時間経過の研究では、CNGA3（ - / - ）; NRL（ - / - ）マウスの網膜CGMPレベルが、コーン優位の背景にCNGA3欠乏症のマウスが、出生後8日目（P8）で大幅に増加し、P10-P15の周りでピークに達したことが示されました。、P30-P60で高いままで、P90のコントロールレベルに近い状態に戻りました。この標高パターンは、P15-P20の周りにピークに達した視細胞アポトーシス死と相関していました。CNGA3（ - / - ）; GUCY2E（ - / - ）マウスでは、RETGC1を欠くマウス、円錐密度と円錐特異的タンパク質の発現レベルは、CNGA3（ - / - ）と比較して大幅に増加し、主要なCGMP蓄積の役割と一致して、CNGチャネル欠乏によって引き起こされるコーン死の貢献者。CGMP依存性プロテインキナーゼG（PKG）の活性と発現レベルは、CNGA3（ - / - ）; NRL（ - / - ）網膜でNRL（ - / - ）で有意に増加し、細胞におけるPKG調節の関与を示唆しています。死。我々の結果は、光受容体におけるCGMPの蓄積自体が、CNGチャネル活性とCa（2+）流入とは無関係に、コーンに細胞毒性効果を発揮できることを示しています。

Photoreceptor cyclic nucleotide-gated (CNG) channels regulate Ca(2+) influx in rod and cone photoreceptors. cGMP, the native ligand of the photoreceptor CNG channels, has been associated with cytotoxicity when its levels rise above normal due to defects in photoreceptor phosphodiesterase (PDE6) or regulation of retinal guanylyl cyclase (retGC). We found a massive accumulation of cGMP in CNGA3-deficient retina and investigated whether cGMP accumulation plays a role in cone degeneration in CNG channel deficiency. The time course study showed that the retinal cGMP level in Cnga3(-/-);Nrl(-/-) mice with CNGA3 deficiency on a cone-dominant background was sharply increased at postnatal day 8 (P8), peaked around P10-P15, remained high through P30-P60, and returned to near control level at P90. This elevation pattern correlated with photoreceptor apoptotic death, which peaked around P15-P20. In Cnga3(-/-);Gucy2e(-/-) mice lacking retGC1, cone density and expression levels of cone-specific proteins were significantly increased compared with Cnga3(-/-), consistent with a role of cGMP accumulation as the major contributor to cone death caused by CNG channel deficiency. The activity and expression levels of cGMP-dependent protein kinase G (PKG) were significantly increased in Cnga3(-/-);Nrl(-/-) retina compared with Nrl(-/-), suggesting an involvement of PKG regulation in cell death. Our results indicate that cGMP accumulation in photoreceptors can itself exert cytotoxic effect in cones, independently of CNG channel activity and Ca(2+) influx.