優れた ADME 関連の物理化学パラメーターを備えた 17β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ 2 型 (17β-HSD2) 阻害剤としての新規 N-メチルスルホンアミドおよびレトロ N-メチルスルホンアミド誘導体

生理学的条件下では、健康な骨は、破骨細胞 (OC) と骨芽細胞 (OB) の活性の間のバランスが適切に保たれることによって維持されます。このバランスが崩れると、骨機能の低下と骨格の硬直を特徴とする骨粗鬆症が引き起こされます。17β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ 2 型 (17β-HSD2) を阻害すると、骨内のエストラジオールとテストステロンのレベルが増加し、適切な骨量密度の維持に役立つ可能性があります。本明細書では、高い効力（化合物10f、IC50 = 23 nM）、17β-HSD1（逆反応の原因となるイソ酵素）に対する良好な選択性、およびおそらく良好なin vitro ADMEプロファイルを示す17β-HSD2阻害剤としての新規N-メチルスルホンアミドおよびレトロ-N-メチルスルホンアミド誘導体の合成、物理化学的特性および生物学的評価について説明した。また、フェノール性ヒドロキシの酸性度が阻害力と相関していることも示されており、このクラスの阻害剤の活性の予測パラメーターとして pKa が示唆されています。

Under physiological conditions healthy bones are maintained by a well tightened balance between osteoclast (OCs) and osteoblast (OBs) activity. Disruption of this balance leads to osteoporosis characterized by decline in bone function and skeletal rigidity. Inhibition of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2) could help maintaining the appropriate bone mass density by increasing the level of estradiol and testosterone in bone. Herein, we described the synthesis, the physicochemical properties and the biological evaluation of novel N-methylsulfonamide and retro-N-methylsulfonamide derivatives as 17β-HSD2 inhibitors showing high potency (compound 10f, IC₅₀ = 23 nM), with a good selectivity toward 17β-HSD1 (the isoenzyme responsible of the reverse reaction), and a likely good in vitro ADME profile. It was also shown that the acidity of the phenolic hydroxy correlates with the inhibitory potency, suggesting pKa as a predictive parameter for the activity of this class of inhibitors.