5-HT7受容体拮抗薬としてのアリールビフェニル-3-イルメチルピペラジン

5-HT7受容体（5-HT7 R）は、うつ病および神経障害性疼痛の治療の有望な治療標的です。5-HT7 R拮抗薬SB-269970は抗うつ薬様活性を示したが、5-HT7 RアゴニストAS-19の全身投与は、機械的過敏症および熱誇張を有意に阻害した。選択的な5-HT7 R拮抗薬またはアゴニストを発見する我々の努力において、アリールビフェニル-3-イルメチルピペラジンは、5-HT7 Rに対して設計、合成、および生物学的に評価されました。1,1'-ビフェニル）-3-イル]メチル）-4-（2-メトキシフェニル）ピペラジン（28）は5-HT7 R（PKI = 7.83）の最良のバインダーであり、その拮抗特性は機能によって確認されましたアッセイ。化合物28の選択性プロファイルは、分子モデリング研究で5-HT1 R、5-HT2 R、5-HT3 R、5-HT6 Rなど、他のセロトニン受容体サブタイプを超える5-HT7 Rについても記録されました。化合物28のピペラジン環に付着した2メトキシフェニル部分は、拮抗機能に不可欠であることが提案されました。

The 5-HT7 receptor (5-HT7 R) is a promising therapeutic target for the treatment of depression and neuropathic pain. The 5-HT7 R antagonist SB-269970 exhibited antidepressant-like activity, whereas systemic administration of the 5-HT7 R agonist AS-19 significantly inhibited mechanical hypersensitivity and thermal hyperalgesia. In our efforts to discover selective 5-HT7 R antagonists or agonists, aryl biphenyl-3-ylmethylpiperazines were designed, synthesized, and biologically evaluated against the 5-HT7 R. Among the synthesized compounds, 1-([2'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-3-yl]methyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine (28) was the best binder to the 5-HT7 R (pKi =7.83), and its antagonistic property was confirmed by functional assays. The selectivity profile of compound 28 was also recorded for the 5-HT7 R over other serotonin receptor subtypes, such as 5-HT1 R, 5-HT2 R, 5-HT3 R, and 5-HT6 R. In a molecular modeling study, the 2-methoxyphenyl moiety attached to the piperazine ring of compound 28 was proposed to be essential for the antagonistic function.