強力なglun2b受容体拮抗薬であるifenprodilの代謝研究

NMDA受容体拮抗薬IfenProdilは、新しいGlun2B選択的NMDA受容体拮抗薬を開発するための重要な鉛構造です。IfenProdil自体は、Glun2Bサブユニットに対する親和性が高いが、NMDA受容体に対する選択性が低い。この側面と高速の生体内変化は、ifenprodilの主要な欠点です。新しくてより選択的なGlun2B（NMDA）受容体拮抗薬の開発を最適化するためには、IfenProdilの主要な代謝経路の識別が必要です。ここでは、in vitroおよびin vivoの第I in vivo IIおよび第IIフェーズIIの代謝産物を生成し、LC-MS（N）実験を介して分析しました。ラット肝臓ミクロソームとさまざまな共因子でin vitro実験を実施して、第I相および第II相代謝産物を生成しました。イフェン産物のラットへの適用とその尿の分析により、in vivo代謝産物で形成された多様な形成が識別されました。グルクロニド7と8が主要な代謝物として現れたため、フェノールは代謝的に最も不安定な構造要素を表しています。

The NMDA receptor antagonist ifenprodil is an important lead structure for developing new GluN2B selective NMDA receptor antagonists. Ifenprodil itself has a high affinity to the GluN2B subunit but a poor selectivity for the NMDA receptor. This aspect and the fast biotransformation are the major drawbacks of ifenprodil. In order to optimize the development of new and more selective GluN2B (NMDA) receptor antagonists, the identification of the main metabolic pathways of ifenprodil is necessary. Herein the in vitro and in vivo phase I and phase II metabolites of ifenprodil were generated and analyzed via LC-MS(n) experiments. In vitro experiments were carried out with rat liver microsomes and various co-factors to generate phase I and phase II metabolites. The application of ifenprodil to a rat and the analysis of its urine led to the identification of diverse formed in vivo metabolites. The phenol represents the metabolically most labile structural element since glucuronide 7 and 8 appeared as main metabolites.