CD137は、腫瘍で自然に発生する腫瘍反応性T細胞の正確な識別と濃縮物を濃縮します

目的：最近活性化されたCD8（+）T細胞に対するCD137（4-1BB）のアップレギュレーションは、末梢血からまれなウイルスまたは腫瘍抗原特異的T細胞を特定するために使用されています。ここでは、ヒト癌におけるCD137の免疫生物学と、新鮮な腫瘍反応性腫瘍炎症リンパ球（TIL）または腫瘍関連リンパ球球球（TAL）の同定と濃縮のためのCD137陽性分離方法論の有用性を評価しました（TAL）。養子免疫療法で。 実験設計：切除された卵巣癌または黒色腫からのTILは、腫瘍細胞および恒常性サイトカインの存在下で、または一晩インキュベーションした後、表面CD137発現について測定しました。CD137（POS）TILは、in vitroおよびin vivoでの抗腫瘍活性についてソートされ、評価されました。 結果：新鮮な卵巣のTILとTalsは、循環T細胞よりも高いレベルのCD137を自然に発現しました。IL-2ではなく、IL-7およびIL-15サイトカインの新鮮な酵素消化腫瘍または腹水のインキュベーション後、CD137発現のHLA依存性の増加が観察されました。濃縮されたCD137（POS）TILは、PD-1（POS）またはPD-1（NEG）CD137（NEG）細胞ではなく、in vitroおよびin vivoで自己腫瘍反応性を所有していました。黒色腫の研究では、HLAマッチングのMART発現がん細胞と抗原特異的エフェクター機能とのインキュベーション後、すべてのMART-1特異的CD8（+）TILがCD137発現を上方制御し、in vitroでCD137（POS）サブセットに制限されました。CD137（POS）TILは、CD137（NEG）TILと比較して、in vivoで優れた抗腫瘍効果も媒介しました。 結論：我々の発見は、ヒトがんの免疫生物学におけるTNFRファミリーメンバーCD137の役割を明らかにしています。これは、TILの腫瘍反応性サブセットで優先的に発現し、in vivoでのアゴニックな関与と養子免疫療法試験へのTIL選択におけるその使用を合理化します。。

PURPOSE: Upregulation of CD137 (4-1BB) on recently activated CD8(+) T cells has been used to identify rare viral or tumor antigen-specific T cells from peripheral blood. Here, we evaluated the immunobiology of CD137 in human cancer and the utility of a CD137-positive separation methodology for the identification and enrichment of fresh tumor-reactive tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) or tumor-associated lymphocytes (TAL) from ascites for use in adoptive immunotherapy. EXPERIMENTAL DESIGN: TILs from resected ovarian cancer or melanoma were measured for surface CD137 expression directly or after overnight incubation in the presence of tumor cells and homeostatic cytokines. CD137(pos) TILs were sorted and evaluated for antitumor activity in vitro and in vivo. RESULTS: Fresh ovarian TILs and TALs naturally expressed higher levels of CD137 than circulating T cells. An HLA-dependent increase in CD137 expression was observed following incubation of fresh enzyme-digested tumor or ascites in IL-7 and IL-15 cytokines, but not IL-2. Enriched CD137(pos) TILs, but not PD-1(pos) or PD-1(neg) CD137(neg) cells, possessed autologous tumor reactivity in vitro and in vivo. In melanoma studies, all MART-1-specific CD8(+) TILs upregulated CD137 expression after incubation with HLA-matched, MART-expressing cancer cells and antigen-specific effector function was restricted to the CD137(pos) subset in vitro. CD137(pos) TILs also mediated superior antitumor effects in vivo, compared with CD137(neg) TILs. CONCLUSIONS: Our findings reveal a role for the TNFR-family member CD137 in the immunobiology of human cancer where it is preferentially expressed on tumor-reactive subset of TILs, thus rationalizing its agonistic engagement in vivo and its use in TIL selection for adoptive immunotherapy trials.