上皮細胞由来のアトピー性皮膚炎サイトカインTSLPは神経細胞を活性化し痒みを誘発する

アトピー性皮膚炎（AD）は、皮膚の慢性のかゆみと炎症性障害であり、10人に1人に影響を与えます。重度のADに苦しむ患者は、最終的に「アトピーマルチ」として知られるプロセスで喘息およびアレルギー性鼻炎を発症するように進行します。サイトカイン胸腺胸腺間質リンフォポポエチン（TSLP）を介した上皮細胞と自然免疫細胞の間のシグナル伝達は、ADとアトピックマーチを駆動すると考えられています。ここでは、上皮細胞がTSLPを介して皮膚感覚ニューロンと直接通信してかゆみを促進することを報告します。Orai1/NFATカルシウムシグナル伝達経路を、皮膚の主要な上皮細胞であるケラチノサイトからのTSLP放出の本質的な調節因子として特定します。TSLPは、TRPA1陽性感覚ニューロンのサブセットに直接作用して、堅牢なかゆみの動作をトリガーします。我々の結果は、ケラチノサイトによるカルシウム依存性TSLP放出をサポートしており、原発性求心性ニューロンと免疫細胞の両方を活性化して、皮膚と気道の炎症反応を促進します。

Atopic dermatitis (AD) is a chronic itch and inflammatory disorder of the skin that affects one in ten people. Patients suffering from severe AD eventually progress to develop asthma and allergic rhinitis, in a process known as the "atopic march." Signaling between epithelial cells and innate immune cells via the cytokine thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is thought to drive AD and the atopic march. Here, we report that epithelial cells directly communicate to cutaneous sensory neurons via TSLP to promote itch. We identify the ORAI1/NFAT calcium signaling pathway as an essential regulator of TSLP release from keratinocytes, the primary epithelial cells of the skin. TSLP then acts directly on a subset of TRPA1-positive sensory neurons to trigger robust itch behaviors. Our results support a model whereby calcium-dependent TSLP release by keratinocytes activates both primary afferent neurons and immune cells to promote inflammatory responses in the skin and airways.