セロトニン5-HT2A受容体活性化は、in vivoでのTNF-α媒介炎症をブロックします

腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）は炎症に重要な役割を果たし、その産生とシグナル伝達は多くの炎症性関連疾患に寄与します。最近、アゴニスト（R）-doiを使用したセロトニン5-HT2A受容体の選択的活性化が、原発性大動脈平滑筋細胞に炎症性マーカーの超能力遮断を生成することを発見しました。ここでは、（R）-doiの全身投与が、動物全体におけるTNF-αの全身効果をブロックできることを実証し、大動脈弓および小腸に強力な抗炎症効果をもたらします。これには、炎症誘発性細胞接着（ICAM-1、VCAM-1）、サイトカイン（IL-6、IL-1B）、およびケモカイン（MCP-1、CX3CL1）遺伝子のTNF-α誘発発現の遮断が含まれます。腸内のVCAM-1タンパク質の。さらに、全身（R）-DOIは、循環IL-6のTNF-α誘発性の増加も防止します。重要なことに、受容体選択拮抗薬を利用して、（R）-doiの全身性抗炎症効果の根底にあるメカニズムがセロトニン5-HT2A受容体の活性化であることを実証しました。我々の結果は、炎症プロセスにおけるセロトニン5-HT2A受容体の強力な新しい役割を強調し、セロトニン受容体のアゴニズムが炎症性疾患やアテローム性動脈硬化症や炎症性腸疾患などの症状のための強力な小分子治療薬を開発する効果的かつ新規アプローチを表していることを示しています。。

Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) plays a key role in inflammation, and its production and signaling contribute to many inflammatory related diseases. Recently, we discovered that selective activation of serotonin 5-HT2A receptors with the agonist (R)-DOI produces a super-potent blockade of proinflammatory markers in primary rat aortic smooth muscle cells. Here, we demonstrate that systemic administration of (R)-DOI can block the systemic effects of TNF-α in whole animal, with potent anti-inflammatory effects in the aortic arch and small intestine. This includes blockade of TNF-α-induced expression of pro-inflammatory cell adhesion (Icam-1, Vcam-1), cytokine (Il-6, IL-1b), and chemokine (Mcp-1, Cx3cl1) genes, and expression of VCAM-1 protein in the intestine. Further, systemic (R)-DOI also prevents the TNF-α-induced increase of circulating IL-6. Importantly, utilizing receptor selective antagonists, we have demonstrated that the mechanism underlying the systemic anti-inflammatory effects of (R)-DOI is activation of serotonin 5-HT2A receptors. Our results highlight a powerful new role for the serotonin 5-HT2A receptor in inflammatory processes, and indicate that agonism of serotonin receptors may represent an effective and novel approach to develop powerful small molecule therapeutics for inflammatory diseases and conditions such as atherosclerosis and inflammatory bowel disease.