Aldo-Keto ReductaseスーパーファミリーメンバーAKR1B10およびAKR1B1間の阻害剤選択性：TRP112の役割（TRP111）

抗塑性標的アルドケトレダクターゼファミリーメンバー1B10（AKR1B10）および重要なポリオール経路酵素アルドース還元酵素（AKR1B1）は、高い構造的類似性を共有しています。ここで報告されている結晶構造は、AKR1B10ホロエンザイムの特定のGLN114中心の水素結合ネットワークによって安定化された驚くべきTRP112ネイティブコンフォメーションを明らかにし、AKR1B1阻害剤がTRP112 FLIPを誘導して「AKR1B1-LIIK」を誘導することによりAKR1B10に対する結合親和性を保持できることを示唆しています。AKR1B10の活性部位、選択的AKR1B10阻害剤は、ネイティブTRP112サイドチェーン配向によって提供されるAKR1B10のより広い活性部位を利用できます。

The antineoplastic target aldo-keto reductase family member 1B10 (AKR1B10) and the critical polyol pathway enzyme aldose reductase (AKR1B1) share high structural similarity. Crystal structures reported here reveal a surprising Trp112 native conformation stabilized by a specific Gln114-centered hydrogen bond network in the AKR1B10 holoenzyme, and suggest that AKR1B1 inhibitors could retain their binding affinities toward AKR1B10 by inducing Trp112 flip to result in an "AKR1B1-like" active site in AKR1B10, while selective AKR1B10 inhibitors can take advantage of the broader active site of AKR1B10 provided by the native Trp112 side-chain orientation.