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TRV130は、µ-オピオイド受容体のGタンパク質偏めのリガンドです。前臨床研究では、モルヒネよりも呼吸抑制と胃腸機能障害が少なくなりながら、強力に鎮痛剤であり、急性疼痛管理におけるユニークな利点を示唆しています。健康なボランティアの忍容性、薬物動態、および薬力学を探求するために、TRV130の上昇用量で人間的な研究が実施されました。TRV130は、1時間にわたって静脈内投与された0.15〜7 mgの用量範囲で十分に許容されました。TRV130幾何平均曝露とCMAXは用量線形で、AUC0-INFは2.52〜205.97 ng h/ml、CMAXはテストされた用量範囲全体で1.04〜102.36 ng/mLで、半減期は1.6〜2.7時間でした。TRV130の1.5 mgの用量も、30、15、5、および1分の注入として投与された場合、十分に許容されました。TRV130薬物動態はCYP2D6表現型によって適度に影響を受けました。CYP2D6不良代謝剤でクリアランスは53％減少しました。TRV130は用量および暴露関連の瞳孔収縮を引き起こし、中央コンパートメントµオピオイド受容体の関与を確認しました。マークされた瞳孔収縮は、2.2、4、および7 mgの用量で認められました。7 mgの用量で観察された吐き気と嘔吐は、さらなる用量のエスカレーションを制限しました。これらの発見は、TRV130が用量の間に広い縁を持ち、µ-オピオイド受容体を介した薬理学を引き起こし、用量がµ-オピオイド受容体媒介不耐性を引き起こす可能性があることを示唆しています。
TRV130は、µ-オピオイド受容体のGタンパク質偏めのリガンドです。前臨床研究では、モルヒネよりも呼吸抑制と胃腸機能障害が少なくなりながら、強力に鎮痛剤であり、急性疼痛管理におけるユニークな利点を示唆しています。健康なボランティアの忍容性、薬物動態、および薬力学を探求するために、TRV130の上昇用量で人間的な研究が実施されました。TRV130は、1時間にわたって静脈内投与された0.15〜7 mgの用量範囲で十分に許容されました。TRV130幾何平均曝露とCMAXは用量線形で、AUC0-INFは2.52〜205.97 ng h/ml、CMAXはテストされた用量範囲全体で1.04〜102.36 ng/mLで、半減期は1.6〜2.7時間でした。TRV130の1.5 mgの用量も、30、15、5、および1分の注入として投与された場合、十分に許容されました。TRV130薬物動態はCYP2D6表現型によって適度に影響を受けました。CYP2D6不良代謝剤でクリアランスは53％減少しました。TRV130は用量および暴露関連の瞳孔収縮を引き起こし、中央コンパートメントµオピオイド受容体の関与を確認しました。マークされた瞳孔収縮は、2.2、4、および7 mgの用量で認められました。7 mgの用量で観察された吐き気と嘔吐は、さらなる用量のエスカレーションを制限しました。これらの発見は、TRV130が用量の間に広い縁を持ち、µ-オピオイド受容体を介した薬理学を引き起こし、用量がµ-オピオイド受容体媒介不耐性を引き起こす可能性があることを示唆しています。
TRV130 is a G protein-biased ligand at the µ-opioid receptor. In preclinical studies it was potently analgesic while causing less respiratory depression and gastrointestinal dysfunction than morphine, suggesting unique benefits in acute pain management. A first-in-human study was conducted with ascending doses of TRV130 to explore its tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in healthy volunteers. TRV130 was well-tolerated over the dose range 0.15 to 7 mg administered intravenously over 1 hour. TRV130 geometric mean exposure and Cmax were dose-linear, with AUC0-inf of 2.52 to 205.97 ng h/mL and Cmax of 1.04 to 102.36 ng/mL across the dose range tested, with half-life of 1.6-2.7 hours. A 1.5 mg dose of TRV130 was also well-tolerated when administered as 30, 15, 5, and 1 minute infusions. TRV130 pharmacokinetics were modestly affected by CYP2D6 phenotype: clearance was reduced by 53% in CYP2D6 poor metabolizers.TRV130 caused dose- and exposure-related pupil constriction, confirming central compartment µ-opioid receptor engagement. Marked pupil constriction was noted at 2.2, 4, and 7 mg doses. Nausea and vomiting observed at the 7 mg dose limited further dose escalation. These findings suggest that TRV130 may have a broad margin between doses causing µ-opioid receptor-mediated pharmacology and doses causing µ-opioid receptor-mediated intolerance.
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