新規疾患修飾抗リウマチ薬であるイグラチモドは、メトトレキサートとレフルノミドとは異なるIL-17シグナル伝達をブロックすることにより、マウス関節炎を改善します。

現在、中国と日本の診療所で使用されている新規疾患修飾抗リウマチ薬であるイグラチモドは、関節リウマチ療法のための非常に効果的で安全な薬物として確認されています。特に古典的な疾患修飾抗リウマチ薬の抗関節炎メカニズムは、解明されていません。この研究では、イグラチモドと2つの参照薬、メトトレキサートとレフルノミドの抗関節症効果の比較分析を実施しました。イグラチモドは、コラーゲン誘発性関節炎および主に標的IL-17シグナル伝達における滑膜の関節炎炎症を依存的かつ強力に阻害することがわかりました。in vivoのその効果と一致して、イグラチモドは、培養された線維芽細胞様滑膜球におけるIL-17によって引き起こされるさまざまな炎症誘発性因子の発現を著しく抑制しました。IguratimodによるIL-17シグナル伝達の阻害は、関連する遺伝子のmRNA安定性の低下とMAPKのリン酸化の減少にさらに関連していました。Iguratimodは主にAct1を標的にして、滑膜細胞のIL-17経路におけるAct1とTraf5とIkkiの相互作用を破壊します。一緒に、我々の結果は、イグラチモドが線維芽細胞様滑膜球におけるIL-17シグナル伝達の独自の抑制を介して関節炎の強力な改善をもたらすことを示唆しています。イグラチモドのこの特徴は、メトトレキサートおよびレフルノミドの特徴とは異なります。この研究は、関節リウマチ患者におけるイグラチモドのユニークな抗関節炎メカニズムをさらに理解するのに役立つかもしれません。

Iguratimod, a novel disease-modifying antirheumatic drug, which is now used in clinics in China and Japan, has been confirmed as a highly efficacious and safe drug for rheumatoid arthritis therapy. The antiarthritic mechanism of iguratimod, especially compared with that of the classical disease-modifying antirheumatic drugs, has not been elucidated. In this study, we conducted a comparative analysis of the antiarthritic effects of iguratimod and two reference drugs, methotrexate and leflunomide. We found that iguratimod dose dependently and potently inhibited arthritic inflammation of the synovium in collagen-induced arthritis and predominantly targeted IL-17 signaling. Consistent with its effects in vivo, iguratimod significantly suppressed the expression of various proinflammatory factors triggered by IL-17 in the cultured fibroblast-like synoviocytes. The inhibition of IL-17 signaling by iguratimod was further linked to a decrease in the mRNA stability of related genes and a reduction in phosphorylation of MAPKs. Iguratimod mainly targets Act1 to disrupt the interaction between Act1 and TRAF5 and IKKi in the IL-17 pathway of synoviocytes. Together, our results suggest that iguratimod yields a strong improvement in arthritis via its unique suppression of IL-17 signaling in fibroblast-like synoviocytes. This feature of iguratimod is different from those of methotrexate and leflunomide. This study may be helpful for further understanding the unique antiarthritic mechanism of iguratimod in patients with rheumatoid arthritis.