骨形成タンパク質-9は、発生および癌の進行中にアクチビン受容体様キナーゼ1を介してリンパ管形成を阻害します

リンパ管（LV）は、液体恒常性の維持と、がん転移を含む病理学的状態で重要な役割を果たします。形質転換成長因子（TGF）-β/骨形成タンパク質（BMP）受容体ファミリーのメンバーであるALK1の変異は、ヒト血管疾患である遺伝性出血性毛細血圧症に関連しています。ALK-1シグナルはLV形成を阻害し、LVがALK1枯渇マウスの複数の臓器で拡大されたことを示しています。ALK-1シグナル伝達のこれらの阻害効果はBMP-9によって媒介され、培養リンパ内皮細胞の数が減少しました。BMP9欠損マウス胚は、一貫して皮膚LVSを示しました。BMP-9は、炎症および腫瘍形成中のLV形成も阻害しました。BMP-9は、リンパ内皮細胞の同一性を維持するために必要な転写因子Prospero関連のHomeobox1の発現をダウンレギュレートしました。さらに、Prospero関連のHomeobox1発現のサイレンシングは、リンパ内皮細胞の増殖を阻害しました。私たちの発見は、LV形成におけるBMP-9/ALK-1シグナルの生理学的および病理学的役割のユニークな分子基盤を明らかにしています。

Lymphatic vessels (LVs) play critical roles in the maintenance of fluid homeostasis and in pathological conditions, including cancer metastasis. Although mutations in ALK1, a member of the transforming growth factor (TGF)-β/bone morphogenetic protein (BMP) receptor family, have been linked to hereditary hemorrhagic telangiectasia, a human vascular disease, the roles of activin receptor-like kinase 1 (ALK-1) signals in LV formation largely remain to be elucidated. We show that ALK-1 signals inhibit LV formation, and LVs were enlarged in multiple organs in Alk1-depleted mice. These inhibitory effects of ALK-1 signaling were mediated by BMP-9, which decreased the number of cultured lymphatic endothelial cells. Bmp9-deficient mouse embryos consistently exhibited enlarged dermal LVs. BMP-9 also inhibited LV formation during inflammation and tumorigenesis. BMP-9 downregulated the expression of the transcription factor prospero-related homeobox 1, which is necessary to maintain lymphatic endothelial cell identity. Furthermore, silencing prospero-related homeobox 1 expression inhibited lymphatic endothelial cell proliferation. Our findings reveal a unique molecular basis for the physiological and pathological roles of BMP-9/ALK-1 signals in LV formation.