選択的S1P（3）受容体アロステリックアゴニストの発見、設計、合成

強力で選択的なS1P3受容体（S1P3-R）アゴニストは、受容体の生物学的機能を明確にし、心血管、炎症性、肺疾患におけるS1P3-Rの治療可能性を評価するために使用される重要な実証版ツールを表している可能性があります。n、n-dicyclohexyl-5-プロピルイソオキサゾール-3-カルボキサミドは、MLSMRライブラリの有望なS1p3-Rアゴニストとしてのハイスループットスクリーニングによって特定されました。HITの合理的な化学修飾により、N、N-ジシクロヘキシル-5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボキサミド、残りのS1P1,2,4,5-Rファミリーメンバーにわたってサブミクロイモル活性と絶妙な選択性を備えたS1P3-Rアゴニストの同定が可能になりました。。リガンド競合、部位指向の変異誘発、および分子モデリングの研究の組み合わせは、N、N-ジシクロヘキシル-5-シクロプロピルイソキサゾール-3-カルボキサミドがアロステリックなアゴニストであり、S1p3を破壊しない方法でS1p3-Rに結合することを示しました。-R-S1p結合。ここで開示された鉛分子は、受容体機能の分子基盤を探索するための貴重な薬理学的ツールを構成し、より強力で薬物のようなS1P3-Rアロステリックアゴニストのさらなる合理的な設計のための塩基を提供します。

Potent and selective S1P3 receptor (S1P3-R) agonists may represent important proof-of-principle tools used to clarify the receptor biological function and assess the therapeutic potential of the S1P3-R in cardiovascular, inflammatory and pulmonary diseases. N,N-Dicyclohexyl-5-propylisoxazole-3-carboxamide was identified by a high-throughput screening of MLSMR library as a promising S1P3-R agonist. Rational chemical modifications of the hit allowed the identification of N,N-dicyclohexyl-5-cyclopropylisoxazole-3-carboxamide, a S1P3-R agonist endowed with submicromolar activity and exquisite selectivity over the remaining S1P1,2,4,5-R family members. A combination of ligand competition, site-directed mutagenesis and molecular modeling studies showed that the N,N-dicyclohexyl-5-cyclopropylisoxazole-3-carboxamide is an allosteric agonist and binds to the S1P3-R in a manner that does not disrupt the S1P3-R-S1P binding. The lead molecule herein disclosed constitutes a valuable pharmacological tool to explore the molecular basis of the receptor function, and provides the bases for further rational design of more potent and drug-like S1P3-R allosteric agonists.