オートファジーの増加は、コルヒチン誘発性筋肉毒性を促進します

コルヒチン治療は、ヒト患者のオートファジー液胞子筋症に関連しています。コルヒチン誘発性筋毒性の推定メカニズムは、オートファゴソーム - リソソーム融合の障害とオートファジー液胞の蓄積につながる微小管系の不安定化です。MTOR阻害剤ラパマイシンを使用して、オートファジーフラックスを増加させることにより、コルヒチンの筋毒性効果を増強しました。これにより、筋肉壊死による急性ミオパシーが生じました。カルディオ酸によって誘発される筋骨筋症とは対照的に、ラパマイシンとコルヒチンの組み合わせによって誘発される筋閉鎖は、LC3-IIやSQSTM1などのオートファジー基質の蓄積と関連していた。その結果、LC3陽性オートファゴソームがリソソームタンパク質マーカーLAMP2と共局在することができなかった筋線維の中心に蓄積されたオートファジー液胞子が蓄積しました。中枢LC3の蓄積と筋陰症の同様のパターンは、コルヒチンミオパシーのヒト患者で見られ、その多くはコルヒチンに加えてスタチン（HMGCR/HMG-CoA還元酵素阻害剤）で治療されています。マウスでは、コルヒチンとシンバスタチンとの同時治療も筋肉壊死とLC3の蓄積をもたらし、ラパマイシンのように、シンバスタチンがオートファジーを活性化することを示唆しています。これと一致して、4つの異なるスタチン薬を伴うマウスの治療により、in vivoでの骨格筋のオートファジーフラックスが強化されました。多剤併用は、毒性ミオパシーの既知の危険因子です。私たちのデータは、一部の薬物の組み合わせが、これらの新しく合成されたオートファゴソームの分解を阻害しながら、上流のオートファジーシグナル伝達経路を同時に活性化する可能性があることを示唆しています。

Colchicine treatment is associated with an autophagic vacuolar myopathy in human patients. The presumed mechanism of colchicine-induced myotoxicity is the destabilization of the microtubule system that leads to impaired autophagosome-lysosome fusion and the accumulation of autophagic vacuoles. Using the MTOR inhibitor rapamycin we augmented colchicine’s myotoxic effect by increasing the autophagic flux; this resulted in an acute myopathy with muscle necrosis. In contrast to myonecrosis induced by cardiotoxin, myonecrosis induced by a combination of rapamycin and colchicine was associated with accumulation of autophagic substrates such as LC3-II and SQSTM1; as a result, autophagic vacuoles accumulated in the center of myofibers, where LC3-positive autophagosomes failed to colocalize with the lysosomal protein marker LAMP2. A similar pattern of central LC3 accumulation and myonecrosis is seen in human patients with colchicine myopathy, many of whom have been treated with statins (HMGCR/HMG-CoA reductase inhibitors) in addition to colchicine. In mice, cotreatment with colchicine and simvastatin also led to muscle necrosis and LC3 accumulation, suggesting that, like rapamycin, simvastatin activates autophagy. Consistent with this, treatment of mice with four different statin medications enhanced autophagic flux in skeletal muscle in vivo. Polypharmacy is a known risk factor for toxic myopathies; our data suggest that some medication combinations may simultaneously activate upstream autophagy signaling pathways while inhibiting the degradation of these newly synthesized autophagosomes, resulting in myotoxicity.