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背景と目的：受容体活性変化タンパク質（ランプ）は、カルシトニン受容体様受容体（CLR）の薬理学を定義します。異なるランプとこのクラスB GPCRとの相互作用により、高親和性カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）またはアドレノメドリン（AM）受容体が得られます。ただし、これのメカニズムは不明です。 実験的アプローチ：受容体モデルに導かれ、CLR、RAMP2、およびRAMP3のN末端ヘリックスの残基を変異させ、ペプチド相互作用に関与すると仮定しました。これらは、AM、AM2、CGRPを使用したcAMP生産と、細胞表面の発現についてアッセイされました。選択された変異体については、結合研究も実施されました。 主な結果：I32からI52へのCLRでのペプチド相互作用の重要なドメインが定義されました。I41は結合と受容体機能にとって普遍的に重要でしたが、他の残基の役割はリガンドとランプの両方に依存していました。CLR/RAMP3へのペプチド結合には、CLR/RAMP1またはCLR/RAMP2よりも、より制限された残基の範囲が含まれていました。RAMP2のE101はAM相互作用に大きな役割を果たし、RAMP2/3のF111/W84は各ペプチドで重要でした。 結論と意味：CLR変異のランプ依存性効果は、異なるランプがCLR N末端に位置する結合残基に対するペプチドのアクセシビリティを制御することを示唆しています。RAMP3は、RAMP1およびRAMP2と比較して、CLR-RAMP界面での特定の残基の役割を変化させるようです。
背景と目的：受容体活性変化タンパク質（ランプ）は、カルシトニン受容体様受容体（CLR）の薬理学を定義します。異なるランプとこのクラスB GPCRとの相互作用により、高親和性カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）またはアドレノメドリン（AM）受容体が得られます。ただし、これのメカニズムは不明です。 実験的アプローチ：受容体モデルに導かれ、CLR、RAMP2、およびRAMP3のN末端ヘリックスの残基を変異させ、ペプチド相互作用に関与すると仮定しました。これらは、AM、AM2、CGRPを使用したcAMP生産と、細胞表面の発現についてアッセイされました。選択された変異体については、結合研究も実施されました。 主な結果：I32からI52へのCLRでのペプチド相互作用の重要なドメインが定義されました。I41は結合と受容体機能にとって普遍的に重要でしたが、他の残基の役割はリガンドとランプの両方に依存していました。CLR/RAMP3へのペプチド結合には、CLR/RAMP1またはCLR/RAMP2よりも、より制限された残基の範囲が含まれていました。RAMP2のE101はAM相互作用に大きな役割を果たし、RAMP2/3のF111/W84は各ペプチドで重要でした。 結論と意味：CLR変異のランプ依存性効果は、異なるランプがCLR N末端に位置する結合残基に対するペプチドのアクセシビリティを制御することを示唆しています。RAMP3は、RAMP1およびRAMP2と比較して、CLR-RAMP界面での特定の残基の役割を変化させるようです。
BACKGROUND AND PURPOSE: Receptor activity-modifying proteins (RAMPs) define the pharmacology of the calcitonin receptor-like receptor (CLR). The interactions of the different RAMPs with this class B GPCR yield high-affinity calcitonin gene-related peptide (CGRP) or adrenomedullin (AM) receptors. However, the mechanism for this is unclear. EXPERIMENTAL APPROACH: Guided by receptor models, we mutated residues in the N-terminal helix of CLR, RAMP2 and RAMP3 hypothesized to be involved in peptide interactions. These were assayed for cAMP production with AM, AM2 and CGRP together with their cell surface expression. Binding studies were also conducted for selected mutants. KEY RESULTS: An important domain for peptide interactions on CLR from I32 to I52 was defined. Although I41 was universally important for binding and receptor function, the role of other residues depended on both ligand and RAMP. Peptide binding to CLR/RAMP3 involved a more restricted range of residues than that to CLR/RAMP1 or CLR/RAMP2. E101 of RAMP2 had a major role in AM interactions, and F111/W84 of RAMP2/3 was important with each peptide. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: RAMP-dependent effects of CLR mutations suggest that the different RAMPs control accessibility of peptides to binding residues situated on the CLR N-terminus. RAMP3 appears to alter the role of specific residues at the CLR-RAMP interface compared with RAMP1 and RAMP2.
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