ジヒドロテストステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸およびΔ（4） - チボロンに対するアンドロゲン受容体反応の分子的および構造的基礎

メドロキシプロゲステロン酢酸（MPA）は、ホルモン補充療法（HRT）で広く使用されており、おそらくアンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達の破壊により乳がんのリスク増加に関連しています。対照的に、合成HRTチボロンは乳房密度を増加させず、エストロゲン性3α-OH-チボロンと3β-OH-チボロン、およびアンドロゲンと筋ジメの両方を持つDelta-4異性体（Δ（4）-Tib）に急速に代謝されます。プロゲステージン特性。ここでは、MPAではなく5α-ジヒドロテストステロン（DHT）およびΔ（4）-TIBがARタンパク質レベルを安定化し、AR転写調節に重要な特定のAR分子相互作用を開始し、AR陽性MDA-MB-453の増殖を増加させることを示しています。乳がん細胞。構造モデリングと分子動的シミュレーションは、Δ（4）-TIBがDHTよりも安定したAR構造を誘導し、MPAが安定していないことを示しています。マイクロアレイの発現分析により、Δ（4）-tibの分子作用は、いずれかのリガンドがMPAに行うよりも乳癌細胞のDHTに類似していることを確認します。

Medroxyprogesterone acetate (MPA) has widely been used in hormone replacement therapy (HRT), and is associated with an increased risk of breast cancer, possibly due to disruption of androgen receptor (AR) signaling. In contrast, the synthetic HRT Tibolone does not increase breast density, and is rapidly metabolized to estrogenic 3α-OH-tibolone and 3β-OH-tibolone, and a delta-4 isomer (Δ(4)-TIB) that has both androgenic and progestagenic properties. Here, we show that 5α-dihydrotestosterone (DHT) and Δ(4)-TIB, but not MPA, stabilize AR protein levels, initiate specific AR intramolecular interactions critical for AR transcriptional regulation, and increase proliferation of AR positive MDA-MB-453 breast cancer cells. Structural modeling and molecular dynamic simulation indicate that Δ(4)-TIB induces a more stable AR structure than does DHT, and MPA a less stable one. Microarray expression analyses confirms that the molecular actions of Δ(4)-TIB more closely resembles DHT in breast cancer cells than either ligand does to MPA.