転移性腎細胞癌におけるAS1411（新規ヌクレオリン標的DNAアプタマー）の第II相試験

背景：DNAアプタマーは、抗がん医学の新しい戦略を表しています。ヌクレオリン（多くの腫瘍タイプで過剰発現しているタンパク質）を標的とするDNAアプタマーであるAS1411は、1匹以上の以前のチロシンキナーゼ阻害剤で治療に失敗した転移、透明細胞腎細胞癌（RCC）の患者で評価されました。 方法：このフェーズII、単腕研究では、AS1411を28日間のサイクルの1〜4日目に連続した静脈内注入により40 mg/kg/日に投与されました。一次エンドポイントは全体的な回答率でした。無増悪生存（PFS）と安全性は二次エンドポイントでした。 結果：35人の患者が登録され、治療されました。1人の患者（2.9％）が治療に反応しました。反応は劇的であり（Recist 1.0基準による腫瘍負担の84％の減少）、耐久性があり（患者は治療を完了してから2年後に進行しないままです）。この患者の腫瘍の全エクソームシーケンスにより、ヌクレオリンはAKT1 mRNA翻訳を促進することによりMTOR経路活性を上方制御することが知られているため、MTORおよびFGFR2遺伝子のミスセンス変異が明らかになりました。他の回答は見られませんでした。患者の34％にAS1411関連の有害事象があり、そのすべてが軽度または中程度でした。 結論：AS1411は、転移性RCCの選択されていない患者では最小限の活動を持っているようです。ただし、まれで劇的で耐久性のある反応が観察され、毒性が低くなります。この研究の1人の患者は優れた反応を示し、ヌクレオリン標的化合物に対する反応の予測バイオマーカーを発見および検証するための将来の努力に関心があるFGFR2およびMTOR変異があることがわかりました。DNAアプタマーは、分子レベルで癌細胞を標的とする新しい方法を表し、癌医療の治療とイメージングの改善を目的として開発され続けています。

BACKGROUND: DNA aptamers represent a novel strategy in anti-cancer medicine. AS1411, a DNA aptamer targeting nucleolin (a protein which is overexpressed in many tumor types), was evaluated in patients with metastatic, clear-cell, renal cell carcinoma (RCC) who had failed treatment with ≥1 prior tyrosine kinase inhibitor. METHODS: In this phase II, single-arm study, AS1411 was administered at 40 mg/kg/day by continuous intravenous infusion on days 1-4 of a 28-day cycle, for two cycles. Primary endpoint was overall response rate; progression-free survival (PFS) and safety were secondary endpoints. RESULTS: 35 patients were enrolled and treated. One patient (2.9 %) had a response to treatment. The response was dramatic (84 % reduction in tumor burden by RECIST 1.0 criteria) and durable (patient remains free of progression 2 years after completing therapy). Whole exome sequencing of this patient's tumor revealed missense mutations in the mTOR and FGFR2 genes which is of interest because nucleolin is known to upregulate mTOR pathway activity by enhancing AKT1 mRNA translation. No other responses were seen. Thirty-four percent of patients had an AS1411-related adverse event, all of which were mild or moderate. CONCLUSIONS: AS1411 appears to have minimal activity in unselected patients with metastatic RCC. However, rare, dramatic and durable responses can be observed and toxicity is low. One patient in this study had an excellent response and was found to have FGFR2 and mTOR mutations which will be of interest in future efforts to discover and validate predictive biomarkers of response to nucleolin targeted compounds. DNA aptamers represent a novel way to target cancer cells at a molecular level and continue to be developed with a view to improving treatment and imaging in cancer medicine.