健康なボランティアにおけるクロピドグレルの抗血小板効果と薬物動態に対するラベプラゾールの効果

背景：いくつかの研究では、主にオメプラゾールであるプロトンポンプ阻害剤（PPI）が、CYP2C19阻害を介した活性代謝物の形成を阻害することにより、クロピドグレルの有効性と相互作用することが示唆されています。これがすべてのPPIで発生するかどうかは議論の問題です。ラベプラゾールは他のPPIよりも強力なCYP2C19阻害剤であるため、ラベプラゾールとクロピドグレルの抗血小板作用と薬物動態との相互作用を研究しました。 目的：良好なクロピドグレル応答者の事前定義された集団における血小板反応性指数（PRI;血管拡張薬刺激リンタンパク質[VASP]アッセイ）の変化を使用して、プラセボ上のラベプラゾールの非劣性を実証する。オメプラゾールは陽性対照として使用されました。 方法：健康なボランティアにおけるこのランダム化された3期間クロスオーバー研究では、36人の健康な男性がプラセボ、オメプラゾール（20mg/日）、またはラベプラゾール（20mg/日）を含むクロピドグレル（7日間75 mg/日）を投与されました。クロピドグレル抗血小板効果と気質速度は、併用療法の7日目に評価されました。非劣性しきい値は、良好なクロピドグレルレスポンダーのプラセボとラベプラゾールの間のPRIの変化の違いのために、90％信頼区間の上限として事前に定義されました。 結果：良好なクロピドグレル応答者（VASP指数の阻害> 30％）では、クロピドグレル抗血小板効果はラベプラゾール中にプラセボに非浸透性が残っていました（差は3.4％[-1.7; 8.5]）がオメプラゾールではありませんでした（差は7.5％[2.5; 12.6]）同時拡大しました。活性クロピドグレル代謝産物のAUC0-24およびCMAXは、オメプラゾールとラベプラゾールの両方で減少し、ラベプラゾールを使用したAUC0-24を除き、生体等価の条件は満たされませんでした。 結論：ラベプラゾールは、オメプラゾールと同程度までクロピドグレルと相互作用しません。しかし、実験条件とプロトンポンプ阻害剤の用量では、クロピドグレル活性代謝物の形成が大幅に減少したにもかかわらず、ラベプラゾールまたはオメプラゾールとクロピドグレルの間には有意な薬力学的相互作用はありませんでした。

BACKGROUND: Several studies have suggested that proton-pump inhibitors (PPIs), mostly omeprazole, interact with clopidogrel efficacy by inhibiting the formation of its active metabolite via CYP2C19 inhibition. Whether this occurs with all PPIs is a matter of debate. As rabeprazole is a less potent CYP2C19 inhibitor than other PPIs, we studied the interaction between rabeprazole and the antiplatelet actions and pharmacokinetics of clopidogrel. AIM: To demonstrate the non-inferiority of rabeprazole over placebo using change in platelet reactivity index (PRI; vasodilator-stimulated phosphoprotein [VASP] assay) in a predefined population of good clopidogrel responders. Omeprazole was used as the positive control. METHODS: In this randomized three-period crossover study in healthy volunteers, 36 healthy men received clopidogrel (75 mg/day for 7 days) with placebo, omeprazole (20mg/day) or rabeprazole (20mg/day). Clopidogrel antiplatelet effects and disposition kinetics were assessed on day 7 of combination therapy. Non-inferiority threshold was predefined as an upper limit of the 90% confidence interval for the difference in change in PRI between placebo and rabeprazole of<10% in good clopidogrel responders. RESULTS: In good clopidogrel responders (inhibition of VASP index>30%), the clopidogrel antiplatelet effect remained non-inferior to placebo during rabeprazole (difference 3.4% [-1.7; 8.5]) but not omeprazole (difference 7.5% [2.5; 12.6]) co-administration. The AUC0-24 and Cmax of active clopidogrel metabolite decreased with both omeprazole and rabeprazole, and conditions of bioequivalence were not met, except for AUC0-24 with rabeprazole. CONCLUSIONS: Rabeprazole does not interact with clopidogrel to the same extent as omeprazole. However, under our experimental conditions and proton-pump inhibitor doses, there was no significant pharmacodynamic interaction between rabeprazole or omeprazole and clopidogrel, despite a significant decrease in the formation of clopidogrel active metabolite.