ジカルボニトリルアミノヘテロサイクルによるモノアミンオキシダーゼAの選択的阻害の構造的基礎の調査：分光および計算研究によって検証されたASN181およびILE335の役割

シアン化物は、いくつかのモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤の阻害活性を増強するため、一連のコルクリル含有アミノヘテロサイクルを調べて、MAOに対する阻害活性を決定する際のニトリルの役割を調査しました。ジカルボニトリルアミノフランは、MAO Aに対して強力な選択的阻害剤であることがわかった。MAO Aでモノモノボニトリル阻害剤によって誘発された分光変化は異なり、酵素に対する明確な結合モードの実験的証拠を提供しました。ダイカーボニトリル化合物のMao AとMao B.の結合と、モノカルボニトリル化合物によるフラビンアニオン性セミキノンの安定化との間にも同様の違いが見られましたが、ジカルボニトリルによる不安定化は、これらの化合物の異なる結合モードとフラビンリングとの相互作用をさらにサポートしました。分子モデリング研究は、阻害剤を結合腔に固定する際にニトリルおよびアミノ基が果たす役割を支持しました。特に、結果は、ニトリル含有アミノフランリングの相互作用を支援する際のASN181とILE335の役割を強調しています。これらの機能グループの特定の付着によって与えられる相互作用のネットワークは、選択的で可逆的なMAO A阻害剤の設計に関する有用なガイドラインを提供します。

Since cyanide potentiates the inhibitory activity of several monoamine oxidase (MAO) inhibitors, a series of carbonitrile-containing aminoheterocycles was examined to explore the role of nitriles in determining the inhibitory activity against MAO. Dicarbonitrile aminofurans were found to be potent, selective inhibitors against MAO A. The origin of the MAO A selectivity was identified by combining spectroscopic and computational methods. Spectroscopic changes induced in MAO A by mono- and dicarbonitrile inhibitors were different, providing experimental evidence for distinct binding modes to the enzyme. Similar differences were also found between the binding of dicarbonitrile compounds to MAO A and to MAO B. Stabilization of the flavin anionic semiquinone by monocarbonitrile compounds, but destabilization by dicarbonitriles, provided further support to the distinct binding modes of these compounds and their interaction with the flavin ring. Molecular modeling studies supported the role played by the nitrile and amino groups in anchoring the inhibitor to the binding cavity. In particular, the results highlight the role of Asn181 and Ile335 in assisting the interaction of the nitrile-containing aminofuran ring. The network of interactions afforded by the specific attachment of these functional groups provides useful guidelines for the design of selective, reversible MAO A inhibitors.